時少丹，楊衛(wèi)國，王 瑩，張 偉，王 瑩，魯勃文*

(1.滄州市人民醫(yī)院 眼科，河北 滄州061000;2.山東大學第二醫(yī)院 眼科，山東 濟南250033；3.滄州市人民醫(yī)院 急診科，河北 滄州061000)

早產兒視網膜病變(Retinopathy of prematurity，ROP)屬于增殖性視網膜病變，因早產兒視網膜發(fā)育尚未成熟，出生后的吸氧干預抑制了視網膜血管的繼續(xù)生長，導致視網膜周邊無血管區(qū)缺氧，而未血管化的視網膜發(fā)生纖維瘤增生、收縮，引起牽拉性的視網膜脫離和失明[1-2]。ROP的病理機制為視網膜血管發(fā)育不全和病理性新生血管形成，因此如何改善視網膜血管發(fā)育，抑制病理性的新生血管形成成為ROS的研究熱點。胰島素樣生長因子-1(Insulin like growth factor-1，IGF-1)是有廣泛生物活性的細胞因子，在新生兒的生長發(fā)育中有重要作用，能促進細胞的增殖和分化、抑制凋亡，同時又有類似胰島代謝活性和免疫調節(jié)作用[3-5]。研究表明[6]，IGF-1為血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)的正向調節(jié)因子，能激活VEGF誘導新生血管的形成，參與人視網膜血管的發(fā)育和增生。另有研究顯示[7]，早產兒血清IGF-1低于正常足月新生兒，說明IGF-1與ROP的發(fā)生有關。故本文對ROP與IGF-1的相關性研究進行總結評述，旨在為ROP病理機制研究及診療提供參考。

1 ROP概述

ROP主要發(fā)生于孕32周以下及低體重(體重<2 500 g)的早產兒中。調查表明ROP發(fā)生率隨著孕周及體重的減少而增加，近年來新生兒醫(yī)學不斷進步，早產兒的救治存活率上升，使ROP的發(fā)生率隨之提高，盡管新生兒護理與管理指南不斷更新和完善，ROP仍是導致全球兒童失明的主要原因[8-9]。早產兒出生時因機體各器官及組織結構功能尚未發(fā)育完善，其眼部顳側視網膜血管無法獲得與宮內同等發(fā)育條件，出現血管的異常增生與瘢痕組織形成[10-11]。此外因早產兒出生后吸氧過程監(jiān)控不夠嚴格，在相對較高的氧濃度下導致毛細血管內皮損傷，抑制血管內皮的生長，血管閉塞，視網膜周邊的無血管區(qū)發(fā)生缺氧，刺激纖維血管組織病理性增生，導致ROP的發(fā)生[12]。ROP一般在出生后3-6周內出現，分為活動期和纖維膜形成期，活動期表現為血管迂曲擴張改變，進一步導致視網膜病變，并伴有視網膜血管增生，在活動期無法自行消退病例發(fā)展為斑痕化，形成纖維膜，纖維機化膜牽拉視網膜形成褶皺并與視網膜周邊膜樣機化團塊相連接，最終覆蓋整個晶體而致盲[13-14]。因此及早對ROP做出診斷并采取有效的干預措施，對于降低兒童致盲率有重要意義。目前ROP主要通過眼底檢查確診，常規(guī)的眼底篩查工作量大，并受醫(yī)生主觀判斷影響，另因基層醫(yī)院尚未開展眼底篩查，導致ROP的漏診率較高[15]。而明確影響ROP發(fā)生發(fā)展的相關機制，對于ROP的早期診斷及治療有重要意義。

2 IGF-1在血管發(fā)育中的作用

IGF是由神經細胞、肝細胞等多種細胞分泌的與胰島素分子結構類似的活性蛋白多肽物質，在人體中通過自分泌和旁分泌效應發(fā)揮多種生物學作用，可刺激細胞的分化與有絲分裂[16]。IGF包含IGF-1、IGF-II、胰島素3種配體及IGF-1受體(IGF-1R)、IGF-IIR、胰島素受體(IR)3種受體，其中IGF-1R與IR具有高度的同源性，而胰島素抵抗在血管相關性疾病的發(fā)生中有重要作用[17]。新生血管的形成需要大量因子的參與，血小板衍生生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)對于新生血管的形成具有重要的刺激作用，其亞型PDGF-BB可募集周皮細胞至血管內皮周圍而穩(wěn)定原始血管網，與VEGF發(fā)揮協同促血管生成作用[18]。研究發(fā)現，IGF-1能促進PDGF-BB的表達，維持新生血管的生成，且與IGF-1的抗凋亡作用有關[19]。王夢嬌等[20]以不同濃度的IGF-1蛋白培養(yǎng)人視網膜毛細血管內皮細胞(Human retinal capillary endothelial cells，HRECs)，發(fā)現IGF-1能促進PDGF-BB的表達，增強HRECs的遷移，通過抑制半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的表達減少HRECs的凋亡途徑，促進HREC管腔形成，發(fā)揮促血管生成的作用。Bake等[21]研究證明，在缺血條件下，IGF-1能穩(wěn)定存活的內皮細胞的幾何形狀以促進屏障功能，發(fā)揮血管保護作用。Kim等[22]認為，胸腺素β4誘導的IGF-1能減輕高血糖造成的人臍靜脈內皮細胞損傷，改善糖尿病性血管疾病。上述內容均說明IGF-1可促進血管發(fā)育。

3 IGF-1與ROP相關性

視網膜新生血管的生成受多種因子的調控作用，其中IGF-1作為非氧調節(jié)因子參與ROP的發(fā)生發(fā)展。在胎兒期IGF-1由胎盤及羊水提供，作為有合成代謝、抗氧化、抗炎和細胞保護作用的因子，能夠調節(jié)胎兒的生長發(fā)育，在出生后期主要由肝臟提供，因早產兒肝臟尚未發(fā)育完善，無法產生足夠的IGF-1，導致其IGF-1水平下降[23-24]。Darlow等[25]認為IGF-1水平與ROP的發(fā)生風險有關，在早產兒中，早期的高氧血癥可抑制VEGF的產生并損傷新生視網膜，而低濃度的IGF-1可限制視網膜血管生成的活性，導致視網膜血管生成不良與視網膜缺氧，而視網膜周圍無血管區(qū)神經組織不受其影響，可繼續(xù)生長活躍，誘導VEGF的產生，誘發(fā)病理性新生血管形成。Jensen等[26]對費城3家醫(yī)院出生時體重小于1 251 g的74例不同種族嬰兒進行前瞻性隊列研究，在孕42周后每周測量1次IGF-1水平，發(fā)現不同種族新生兒出生后的血清IGF-1水平均與ROP的發(fā)生有密切關系。Cokun等[27]研究發(fā)現，患有ROP新生兒出生時IGF-1水平低于無ROP新生兒，且經Logsitic回歸分析證實出生時低IGF-1水平是ROP發(fā)生的獨立危險因素，對于預測ROP的發(fā)生發(fā)展具有較高的價值。

4 IGF-1影響ROP發(fā)生的可能相關機制

4.1 IGF-1調節(jié)VEGF的表達VEGF是新生血管生成的重要調配因子，可動員內皮組細胞從骨髓向遠處轉移而形成新生血管，而IGF-1可調節(jié)VEGF的表達，影響新生血管的生成。Li等[28]研究中以C57BL/6J小鼠建立高氧誘導的視網膜新血管形成模型，以IGF-1過表達干預3 d，結果小鼠新生視網膜組織中血管緊張素II(Angiotensin II，AngII)和VEGF表達改變，提示IGF-1可調節(jié)視網膜新生血管形成中AngII與VEGF水平。Lu等[29]在體外細胞實驗中發(fā)現IGF-1能增加人齲齒牙髓干細胞中VEGF和PDGF的表達，促進人齲齒牙髓干細胞的增殖和血管生成，且IGF-1與VEGF聯合干預具有更強的效果。李博等[30]證實通過靶向調節(jié)IGF-1基因的表達，可提高VEGF的表達，而抑制高糖誘導的視網膜色素上皮ARPE-19細胞活性抑制和凋亡增加。以上研究均說明IGF-1可通過調節(jié)VEGF的表達，影響血管的生成。

4.2 IGF-1調節(jié)PI3K/Akt信號通路PI3K/Akt信號通路參與細胞增殖、分化、凋亡、葡萄糖轉運等多種生物功能，作為經典的響應胰島素信號的通路，在進食后隨分解的葡萄糖進入血液中促進胰島素的釋放，調節(jié)機體能量的代謝[31-32]。Lin等[33]以IGF-1處理的三維膠原凝膠體外培養(yǎng)小鼠內皮細胞與脂肪干細胞，以共聚焦激光掃描顯微鏡可觀察到三維膠原凝膠中血管樣結構的形成與脂肪干細胞的募集，且內皮細胞與脂肪干細胞的p-Akt信號表達升高，提示IGF-1能通過激活PI3K/Akt信號通路，刺激血管生成相關因子的表達，促進脂肪干細胞的分化。Zhang等[34]研究發(fā)現IGF-1能逆轉高濃度腫瘤壞死因子-α(TNF-α)造成的神經突觸抑制作用，促進初級神經細胞的生長，其機制與促進p-Akt的活化有關。Liao等[35]在體外細胞實驗研究發(fā)現IGF-1能逆轉胺碘酮誘導的人視網膜色素上皮細胞(Human retinal pigment epithelial cells，RPE)氧化損傷，而快速視網膜電圖記錄中顯示IGF-1能逆轉胺碘酮引起的a波與b波的下降，促進RPE的存活，其機制與PI3K/Akt信號通路有關。亦有研究證實缺氧條件下IGF-1受體介導的細胞存活與PI3K/Akt/mTOR信號通路介導的細胞自噬有關[36]。

4.3 IGF-1改善缺血缺氧損傷

視網膜周邊無血管區(qū)缺氧性損傷是ROP的重要病理機制，因此減輕缺氧性損傷對于逆轉ROP病情有重要作用[37]。IGF-1在細胞缺血缺氧損傷中有重要的調節(jié)作用。王曉舟等[38]發(fā)現，不同缺氧程度造成的新生大鼠腦白質損傷程度不同，其機制與IGF-1的表達不同有關。Baltazar-Lara等[39]將胚胎雞小腦細胞暴露于缺氧條件下誘導神經損傷，經IGF-1干預后，發(fā)現雞小腦細胞的細胞活力增加，caspase-3蛋白相對表達量與乳酸脫氫酶活性下降，證實了IGF-1具有神經細胞保護作用。Durán-Carabali等[40]發(fā)現環(huán)境富集能降低缺氧缺血性腦病模型新生大鼠的急性腦細胞死亡，并可預防神經與記憶發(fā)育障礙，且與大鼠腦皮質中IGF-1水平增加有關。馬珂等[41]發(fā)現IGF-1能抑制氧化鈷誘導的腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞凋亡，減少凋亡蛋白Bax、Caspase-3的表達。以上研究均說明IGF-1能抑制細胞缺血缺氧性損傷。

5 小結與展望

IGF-1作為有多種生物活性的因子，參與各種疾病的生理病理機制，IGF-1引起的ROP發(fā)生機制主要與其對視網膜發(fā)育的調節(jié)作用有關[42-43]。早產兒因機體IGF-1的分泌不足導致正常視網膜血管發(fā)育減慢，而無血管區(qū)增大，繼發(fā)視網膜缺血缺氧的損傷。隨著早產兒娩出后各器官功能的發(fā)育成熟及營養(yǎng)的供給，IGF-1的合成逐漸增加，當IGF-1升至一定閾值時可協同已經存在的VEGF加劇新生血管的生成，引起增殖性的ROP[44]。故對于早產兒應重視對血清IGF-1的監(jiān)測，做到ROP的早發(fā)現早治療，且可考慮進行靶向調節(jié)IGF-1的相關治療研究，為臨床ROP的治療提供更多選擇。