李圓菲，謝和賓，高利臣,黎津伶

(南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙410004)

流行性感冒(簡(jiǎn)稱：流感)是一種急性呼吸道傳染病，嚴(yán)重危害人類健康，在全球范圍內(nèi)流感病毒(Influenza Virus,IV)每年可導(dǎo)致300-500萬(wàn)重癥病例[1]。兒童是流感的高發(fā)人群及重癥病例的高危人群。每年流感流行季節(jié)，兒童流感罹患率為20%-30%，某些高流行季節(jié)年感染率可高達(dá)50%[2-3]，我國(guó)每年報(bào)告的流感爆發(fā)疫情中，90%以上發(fā)生在學(xué)校與托幼機(jī)構(gòu)，與其他人群相比，學(xué)齡兒童的流感感染率最高。本研究收集了219例兒童重癥流感臨床資料，對(duì)其臨床特征進(jìn)行分析，旨在為兒童重癥流感臨床診治提供科學(xué)決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料和納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入2018年1月-2019年12月，南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院收治的318例流感患兒的臨床資料。兒童流行性感冒的診斷和分型根據(jù)國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定《兒童流感診斷與治療專家共識(shí)(2020年版)》[4]。確診病例：流感臨床診斷病例，具有以下1種或以上病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性：(1)流感病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性；(2)流感抗原檢測(cè)陽(yáng)性；(3)流感病毒分離培養(yǎng)陽(yáng)性；(4)急性期和恢復(fù)期雙份血清流感病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高。重癥病例：流感病例出現(xiàn)下列1項(xiàng)或1項(xiàng)以上情況者為重癥流感病例：(1)呼吸困難和/或呼吸頻率增快：5歲以上兒童> 30次/min;1-5歲 >40次/min：2-12月齡>50次/min；新生兒-2月齡>60次 /min；(2)神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動(dòng)、驚厥等；(3)嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；(4)少尿：兒童尿量 <0.8 mL/(kg·h)，或每日尿量嬰幼兒 <20 mL/m2，學(xué)齡前兒童 <30 mL/m2，學(xué)齡兒童 <40 mL/m2，14歲以上兒童<17 mL/h，或出現(xiàn)急性腎衰竭；(5)合并肺炎；(6)原有基礎(chǔ)疾病明顯加重；(7)需住院治療的其他臨床情況。危重病例出現(xiàn)以下情況之一者:(1)呼吸衰竭；(2)急性壞死性腦病；(3)膿毒性休克；(4)多臟器功能不全；(5)出現(xiàn)其他需進(jìn)行監(jiān)護(hù)治療的嚴(yán)重臨床情況。本研究方案通過(guò)了南華大學(xué)附屬長(zhǎng)沙中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 分組

本研究將流感普通型定義為為非重癥組，重型、危重型定義為為重癥組。分析流感患兒重癥組與非重癥組特點(diǎn)基線資料、流行病學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、及預(yù)后資料，比較兩組差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 流感患兒臨床特征

2.1.1流行病學(xué)資料

318例患兒中，男199例，女119例，5歲以下患兒282例(88.7%)，發(fā)病年齡主要集中在0-4歲，發(fā)病時(shí)間全年均可散發(fā)，主要集中在12月、1月、2月，冬季多發(fā)，夏季發(fā)病率減少。

2.1.2重癥流感患兒合并基礎(chǔ)疾病、合并其他病原體感染情況

重癥流感患兒合并基礎(chǔ)疾病方面，患結(jié)核病患兒明顯多于非重癥患兒(P<0.05)，貧血、營(yíng)養(yǎng)不良重癥組比例高于非重癥組(P>0.05),患者先天性心臟病兩組無(wú)組間差異，重癥組白血病、乙型肝炎比例高于非重癥組(P>0.05)。合并其他病原體感染方面：重癥組合并支原體感染明顯高于非重癥組(P<0.05)，重癥組合并衣原體、鏈球菌、合胞病毒、腺病毒、輪狀病毒比例均高于非重癥組(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 重癥流感與非重癥流感組基礎(chǔ)病、合并感染分布(n,%)

2.1.3流感患兒臨床癥狀

重癥患兒組發(fā)熱比例高于非重癥組，最高體溫高于非重癥組(P>0.05)，咳嗽、發(fā)生驚厥比例明顯高于非重癥組(P<0.05)，發(fā)生低氧血癥、肺炎比例明顯高于非重癥組(P<0.05)，重癥組發(fā)生腸炎、血源性感染、顱內(nèi)感染、泌尿系感染比例更高(P>0.05)，入住ICU比例高于非重癥組(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.1.4重癥流感合并支原體感染患兒預(yù)后特征

所有重癥流感患兒165例(75.3%)治愈出院，52例(23.7%)好轉(zhuǎn)出院，2例未愈(0.9%)家屬簽字出院，無(wú)死亡病例，預(yù)后兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。重癥流感預(yù)后特征見(jiàn)表2。

表2 重癥流感與非重癥流感患兒臨床資料特征(n,%)

2.2 重癥流感患兒實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

重癥流感組白細(xì)胞絕對(duì)值低于非重癥組(P>0.05)，中性粒細(xì)胞比例明顯低于非重癥組，淋巴細(xì)胞比例明顯高于非重癥組(P<0.05)，CRP低于非重癥組(P>0.05),PCT明顯低于非重癥組，肝功能轉(zhuǎn)氨酶、肌酐高于非重癥組(P>0.05)。重癥流感與非重癥感染患兒入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

表3 重癥流感與非重癥感染患兒入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

3 討論

流感是急性傳染病，每年可引起季節(jié)性流行，人群普遍易感，嬰幼兒、老年人和慢性病患者、5歲以下兒童感染流感病毒后出現(xiàn)重癥和住院的風(fēng)險(xiǎn)較高[5]。本研究患兒發(fā)病年齡88.7%在5歲以下，0-5月、1-4歲多見(jiàn)。本研究中兒童重癥流感主要為甲型流感，甲型流感病毒引發(fā)的重癥流感比例較乙型流感病毒高。流感的高發(fā)季節(jié)在冬季12月、1月、2月[6]，本研究重癥流感發(fā)生在冬季142例(64.8%)、春季42例(19.2%)、夏季21例(9.6%)、秋季14例(6.4%)，冬季為重癥流感高發(fā)季節(jié)。

兒童重癥流感的發(fā)生主要考慮為兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，其次還考慮與機(jī)體免疫功能異常、重癥患兒能量代謝異常、基因異常、合并細(xì)菌感染等相關(guān)[7]。由于嬰幼兒期來(lái)自母體的免疫抗體逐漸消失，而自身免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，導(dǎo)致0-5月嬰幼兒發(fā)病率較高，易患感染性疾病，尤其是上呼吸道感染，且容易進(jìn)展為重癥感染。隨著嬰幼兒免疫系統(tǒng)逐步發(fā)育，本研究中6月-11月年齡段嬰幼兒重癥流感逐漸減少。年齡段1歲-4歲重癥流感患兒又逐漸增多，5歲以后重癥流感患兒逐漸減少。重癥組發(fā)病年齡低于非重癥組，幼齡兒童一旦感染流感容易進(jìn)展為重癥患兒。

本研究中重癥流感患兒以高熱、咳嗽、驚厥為突出臨床表現(xiàn),重癥流感組發(fā)熱患兒比例多于非重癥組，且重癥組發(fā)生低氧血癥、肺炎、腸炎、血源性感染、顱內(nèi)感染、泌尿系感染比例更高、因病情重入ICU比例更高。相關(guān)研究表明流感肺炎可同時(shí)合并其他病毒、細(xì)菌、支原體等不同病原感染，合并細(xì)菌感染是病情嚴(yán)重和死亡的主要原因之一[8-10]。流感病毒感染引起機(jī)體呼吸道屏障完整性遭受損害，導(dǎo)致病原體不斷入侵，感染引起細(xì)胞免疫和體液免疫功能失調(diào)紊亂更加嚴(yán)重，容易合并多種病原體感染，常見(jiàn)細(xì)菌為金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌屬細(xì)菌[11-14]。本研究入組219例重癥流感患兒中，大部分病例住院期間還檢測(cè)出結(jié)核分支桿菌、支原體、衣原體、輪狀病毒，合胞病毒，腺病毒，鏈球菌等病原體感染，感染比例高于非重癥組。有研究表明，無(wú)論是大流行還是季節(jié)性流行，流感病毒與其他細(xì)菌共感染是導(dǎo)致高死亡率的重要原因之一[15-16]。在流感病毒/金葡菌共感染高死亡率小鼠模型中發(fā)現(xiàn)[17]，共感染的死亡率與兩種病原的感染次序及感染時(shí)機(jī)明顯相關(guān)，即小鼠僅在先感染流感病毒0-3 d后再感染金葡菌死亡率最高(>80%)，明顯高于其他共感染組。高死亡率共感染組小鼠的肺臟均伴有明顯的病理變化和嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，提示嚴(yán)重的肺炎反應(yīng)是造成高死亡率的重要原因之一。因此兒童流感指南[4]指出：流感患兒在出現(xiàn)重癥流感早期征象，早期抗病毒治療好轉(zhuǎn)后再次惡化，應(yīng)用抗病毒治療3-5天仍無(wú)好轉(zhuǎn)應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物。

有基礎(chǔ)疾病患兒容易感染流感，且流感所致兒童死亡多見(jiàn)于存在基礎(chǔ)疾病兒童，包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如神經(jīng)發(fā)育異常、神經(jīng)肌肉疾病)、呼吸系統(tǒng)疾病(如哮喘)、心血管疾病(如先天性心臟病)、染色體病或基因缺陷病、腫瘤、糖尿病等，有將近半數(shù)的死亡病例發(fā)生在健康兒童，這部分兒童多小于5歲，尤其是小于2歲兒童[4,18]。本研究重癥流感患兒基礎(chǔ)病最多見(jiàn)為結(jié)核病15例(6.8%)，其次為貧血營(yíng)養(yǎng)不良8例(3.7%)，再者先天性心臟病、乙型肝炎、白血病。重癥流感可快速進(jìn)展為ARDS、膿毒癥、膿毒性休克、心力衰竭、腎衰竭，甚至多器官功能障礙，主要死亡原因是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和流感相關(guān)性腦病或腦炎[4]。臨床中對(duì)有基礎(chǔ)病患兒需警惕有無(wú)同時(shí)合并其他病原體感染及合并其他部位感染，在疾病早期應(yīng)控制住病情，避免病情進(jìn)展失控惡化。

目前對(duì)流感最有效控制策略包括流感疫苗接種和抗病毒藥物防治。由于流感具有極高的基因重配以及基因突變頻率，病毒時(shí)常發(fā)生抗原變異，疫苗更新滯后時(shí)不能有效預(yù)防流感的爆發(fā)，隨著流感病毒生物學(xué)特征的深入研究以及藥物發(fā)現(xiàn)篩選技術(shù)的迅猛發(fā)展,新一代抗流感藥物靶點(diǎn)及其抑制劑被陸續(xù)發(fā)現(xiàn),為流感病毒的治療方案提供了更多的選擇,現(xiàn)有的針對(duì)流感病毒復(fù)制周期的各個(gè)階段都有藥物研發(fā)報(bào)道[19-20]。

本研究組75.3%治愈，23.7%好轉(zhuǎn)，無(wú)死亡病例，預(yù)后良好主要因?yàn)榛純喊l(fā)病早期及時(shí)就診于醫(yī)院兒童發(fā)熱門(mén)診，高熱患兒通過(guò)兒童發(fā)熱門(mén)診綠色通道快速留取咽拭子，檢測(cè)痰、血病原學(xué)標(biāo)本，盡早使用奧司他韋等神經(jīng)氨酸酶抑制劑進(jìn)行抗流感病毒感染治療，重癥患兒盡早收入ICU行重癥監(jiān)護(hù)治療，這一系列診療流程減少了嚴(yán)重的并發(fā)癥，改善了預(yù)后。