董圣杰，張?zhí)灬裕渖荷?，楊智榮，田金徽，孫鳳

在藥物研發(fā)過程中，常涉及藥物不同劑量的藥效動力學(xué)的臨床試驗(yàn)，此類試驗(yàn)數(shù)據(jù)特征通常由藥物的劑量-效應(yīng)和時(shí)間過程關(guān)系來表征。開展同類藥物不同劑量之間、或者不同類藥物不同劑量之間劑量-效應(yīng)關(guān)系的比較研究，對于新藥的安全性、有效性及臨床決策具有重要意義。網(wǎng)絡(luò)Meta分析（Network meta-analysis，NMA）通過共同比較將證據(jù)結(jié)合起來，形成一個連接網(wǎng)絡(luò)，將一系列不同干預(yù)措施的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，可同時(shí)給出直接/間接比較的結(jié)果[1]。但經(jīng)典的NMA在處理藥物量效關(guān)系時(shí)存在一定缺陷，通常是將不同劑量水平合并一起，即假設(shè)不同劑量具有相同療效或?qū)⒉煌瑒┝糠珠_作為單獨(dú)的治療[2]；無法正確刻畫量效的曲線關(guān)系。基于模型的網(wǎng)絡(luò)Meta分析（Model based network Metaanalysis，MBNMA）通過劑量和/或時(shí)間響應(yīng)模型分析可克服上述缺陷，將直接和間接比較的證據(jù)，獲得更為精確的相對效應(yīng)估計(jì)[3,4]。MBNMA所基于的數(shù)學(xué)模型包括線性模型、指數(shù)模型、Emax模型、指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)模型等多種形式，模型的選擇主要取決于藥效學(xué)響應(yīng)值類型[3]。本文將以Emax模型為例演示MBNMA過程。

1 理論基礎(chǔ)

1.1 常見劑量-效應(yīng)模型根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分布特征及劑量與效應(yīng)的線性/曲線關(guān)系，可以選用不同的模型[4,5]。若藥效指標(biāo)為連續(xù)型變量，可采用線性模型、指數(shù)模型或Emax模型。若藥效指標(biāo)為二分類變量，先通過Logit轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行建模。常見模型如下[3]：

其中，f(xi,k,ti,k)代表量效關(guān)系的函數(shù)形式；xi,k為第i個研究第k臂的劑量；ti,k為第i個研究第k臂的藥物；βti,k為藥效隨時(shí)間的變化率；λti,k為指數(shù)增長或衰減率；Emaxti,k為理論上最大藥效值；ED50ti,k為達(dá)最大藥效一半時(shí)的劑量；γ為Hill系數(shù)，即藥效形狀參數(shù)。

1.2 網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型以隨機(jī)效應(yīng)NMA模型為例，模型如下[1,6]：

其中，g()為連接函數(shù)；θi,k為試驗(yàn)提供的信息參數(shù)；μi為第i個研究第1臂的效應(yīng)值；δi,k為第i個研究第k臂與第1臂間的相對效應(yīng)值；dc,k為第c,k臂間相對效應(yīng)值的均數(shù)。

1.3 基于模型的網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型在經(jīng)典NMA模型的基礎(chǔ)上，整合劑量-效應(yīng)模型，即可獲得基于模型的NMA模型，即MBNMA[3,7]。實(shí)質(zhì)上是將經(jīng)典模型中的dti,1,ti,k替換為f(xi,k,ti,k)-f(xi,1,ti,1)，即

以Emax模型為例，通常假定Emax及ED50在同一類藥物不同藥品間具有可交換性，即，

1.4 模型構(gòu)建及估計(jì)MBNMA模型代碼的構(gòu)建是在經(jīng)典模型代碼的基礎(chǔ)上，修改核心代碼中的條件正態(tài)分布部分，并根據(jù)預(yù)求解的參數(shù)進(jìn)行邏輯參數(shù)設(shè)置。采用貝葉斯統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行計(jì)算，如JAGS或WinBUGS。參數(shù)的先驗(yàn)分布設(shè)定同經(jīng)典模型，主要采用模糊先驗(yàn)。讀者可通過自行編寫代碼進(jìn)行分析，但更方便的是采用Hugo Pedder基于R語言開發(fā)的MBNMAdose程序包（https://cran.r-project.org/package=MBNMAdose），最新版本為0.3.0。MBNMAdose包囊括了前文所述常見的劑量-效應(yīng)模型，可擬合固定效應(yīng)、隨機(jī)效應(yīng)模型，以及節(jié)點(diǎn)拆分法等。完成模型擬合后，對不同類藥物不同劑量進(jìn)行排序、預(yù)測。此外，該包還提供了強(qiáng)大的繪圖功能，如所有節(jié)點(diǎn)的證據(jù)結(jié)構(gòu)圖、排序圖、預(yù)測曲線等。下文將采用該包進(jìn)行簡單演示。

2 實(shí)例演示

2.1 數(shù)據(jù)來源以Thorlund等發(fā)表的關(guān)于曲坦類藥物治療偏頭痛療效Meta分析數(shù)據(jù)為例進(jìn)行演示[8]。該數(shù)據(jù)集共納入70個RCT研究，7類曲坦類藥物和安慰劑，共23種藥物劑量的組合。數(shù)據(jù)主要包括研究ID（studyID）、作者及發(fā)表年限（AuthorYear）、每個臂的例數(shù)（N）、每個臂事件發(fā)生數(shù)（r）、每個臂的劑量（dose）以及藥物名稱（agent）。限于篇幅只展示前六行數(shù)據(jù)，格式見表1。

表1 二分類數(shù)據(jù)劑量-效應(yīng)模型網(wǎng)絡(luò)Meta分析數(shù)據(jù)格式

2.2 證據(jù)結(jié)構(gòu)圖數(shù)據(jù)完成后，加載MBNMAdose包，首先由mbnma.network命令創(chuàng)建NMA的對象，然后由plot()命令繪制不同的證據(jù)結(jié)構(gòu)圖，具體如下：

圖1 證據(jù)結(jié)構(gòu)圖

2.3 劑量-效應(yīng)分析首先粗略分析不同藥物劑量組合間的量效關(guān)系曲線，以初步選擇合適的量效模型。采用經(jīng)典的NMA方法獲得不同藥物單一劑量的相對效應(yīng)值（假定獨(dú)立的和不相關(guān)的），先由nma.run()計(jì)算獲得結(jié)構(gòu)后，plot()繪制量效關(guān)系曲線，具體如下：

由圖2可知，7類藥物與安慰劑相比，量效關(guān)系呈現(xiàn)非線性關(guān)系，因此采用Emax模型進(jìn)行MBNMA分析。

圖2 不同藥物與安慰劑相比量效關(guān)系曲線

2.4 基于Emax模型的MBNMA分析在MBNMA dose包中可采用兩個函數(shù)命令進(jìn)行Emax的MBNMA分析，一是通用命令mbnma.run()，二是mbnma.emax()。mbnma.emax()與mbnma.run(fun="emax")等價(jià)。對于Emax模型主要參數(shù)為emax及ed50參數(shù)的設(shè)定，主要有rel、common、random、numeric等。其中rel計(jì)算每種藥物與安慰劑的相對效應(yīng)；common指定所有藥物的量效參數(shù)相同，類似固定效應(yīng)；random指定同一類藥物不同藥品間具有可交換性，即前文所述numeric為分析者指定特定的數(shù)值。不同的命令參數(shù)組合可衍生出不同模型，對于模型的選擇，主要通過模型的評價(jià)指標(biāo)（DIC）來決定優(yōu)劣[6,9]，同時(shí)也要兼顧模型的實(shí)際解釋意義。下面以分別計(jì)算emax、ed50參數(shù)相對效應(yīng)值為例進(jìn)行演示，具體如下：

限于篇幅，不展示結(jié)果。結(jié)果共有三部分，第一部分是相對效應(yīng)研究間異質(zhì)性標(biāo)準(zhǔn)差中位數(shù)估計(jì)及95%可信區(qū)間，本案例為：0.239（0.163,0.327）；第二部分為合并的效應(yīng)值，包括每種藥物與安慰劑相比的Emax及ED50參數(shù)的估計(jì)值。在此應(yīng)注意，ED50的估計(jì)值為對數(shù)尺度。

UME模型 (Unrelated Mean Effects model) 可以用于評價(jià)一致性假設(shè)[10]，具體命令如下：

由結(jié)果可知，UME模型的DIC=1274.9，與前述summary(emax)給出的一致性模型的DIC=1270.9比較，按照DIC評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用一致性模型進(jìn)行分析。

在參數(shù)估計(jì)后，可以采用rank()命令對一致性模型的emax及ed50進(jìn)行排序，summary()對排序結(jié)果進(jìn)行匯總，plot()繪制相關(guān)參數(shù)的排序圖，cumrank()命令計(jì)算累積曲線下面積及相關(guān)曲線[11]，具體命令如下：

圖3 不同藥物Emax及ED50參數(shù)累積排序圖

結(jié)果ranks中包含兩個列表，分別為ed50和emax參數(shù)的計(jì)算結(jié)果。讀者可以根據(jù)需要提取行進(jìn)一步分析。圖3示不同藥物ed50和emax累積排序曲線，不同藥物的排序可以由排序圖曲線下面積初步估計(jì)，如Naratriptan的ed50曲線下面積最大（SUCRA=4.50）,Eletriptan的emax曲線下面積最大（SUCRA=5.43）。

在獲得Emax模型參數(shù)估計(jì)后，可以對不同藥物劑量及不同類藥物進(jìn)行預(yù)測。由于上述模型計(jì)算的是相對效應(yīng)，安慰劑組效應(yīng)被指定為0，因此進(jìn)行模型預(yù)測時(shí)需對藥物劑量為0的效應(yīng)E0進(jìn)行賦值。通常有三種方式，一是直接指定如E0=0.2；二是生成某種分布的隨機(jī)數(shù)；三是由樣本數(shù)據(jù)估計(jì)獲得。此外還需設(shè)定藥物的劑量切斷點(diǎn)的數(shù)量n.dose，可取默認(rèn)值15。具體命令如下：

圖4 不同藥物不同劑量的量效預(yù)測曲線

3 討論

Mandema等提出基于模型的Meta分析，已成為藥物研發(fā)過程中重要的工具，通過將劑量-效應(yīng)模型納入Meta分析中，將藥理學(xué)指標(biāo)、Meta分析及數(shù)學(xué)模型有效結(jié)合在一起，對未在頭對頭試驗(yàn)中直接比較的劑量的效應(yīng)進(jìn)行比較，減少了所需的試驗(yàn)次數(shù)，允許比較藥物間競爭作用，并降低了后期試驗(yàn)失敗的風(fēng)險(xiǎn)[4]。對于不同藥物多種劑量比較的數(shù)據(jù)，經(jīng)典網(wǎng)絡(luò)Meta分析主要是兩種方式，一是將不同劑量匯總在一起，即假設(shè)不同劑量具有相同的效應(yīng)，這種處理方法增加了研究間的異質(zhì)性和網(wǎng)絡(luò)不一致的風(fēng)險(xiǎn)。二是將不同藥物不同劑量作為單獨(dú)的干預(yù)方式，增加了直接比較與間接比較的數(shù)目，理論上減少了研究間的異質(zhì)性，但是降低了效應(yīng)量估計(jì)的精度。Del Giovane等在經(jīng)典NMA的基礎(chǔ)上提出層次模型，利用隨機(jī)游走過程對相鄰劑量進(jìn)行建模，但是該模型估計(jì)結(jié)果解釋存在一定困難[2]。Owen等提出含類水平及劑量約束條件的貝葉斯層次網(wǎng)絡(luò)Meta分析，從一定程度提高了估計(jì)的精度。但這些模型都不能很好地?cái)M合劑量-效應(yīng)的曲線關(guān)系[12]。MBNMA是MBMA的進(jìn)一步擴(kuò)展，將劑量與效應(yīng)通過不同的數(shù)學(xué)模型與NMA模型整合，進(jìn)而正確處理量效關(guān)系，給出混合比較的結(jié)果，增加效應(yīng)量估計(jì)精度，提高模型參數(shù)的可解釋性。

不同的藥物具有不同的量效關(guān)系，因此有不同的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行擬合，常見的線性模型、指數(shù)模型、Emax模型、Sigmoid Emax模型、三參數(shù)Logistic模型、指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)模型、Gompertz風(fēng)險(xiǎn)模型等等。通常模型的選擇主要考慮藥效指標(biāo)的數(shù)據(jù)特征、量效關(guān)系等，通過繪制劑量與效應(yīng)散點(diǎn)圖或線圖來選擇可使用的模型[3,7]。

不同的研究可能報(bào)道多種數(shù)據(jù)類型，如二分類、多分類、連續(xù)型、計(jì)數(shù)、時(shí)間-事件數(shù)據(jù)等。這些常見的數(shù)據(jù)類型可以統(tǒng)一于廣義線性模型下的框架下。Dias等給出基于廣義線性模型的網(wǎng)絡(luò)Meta分析的核心代碼[6,10]。研究者只需根據(jù)結(jié)局變量的數(shù)據(jù)特征，選擇相應(yīng)的似然函數(shù)及連接函數(shù)即可。MBNMA是在核心代碼的基礎(chǔ)上，將條件正態(tài)分布中的效應(yīng)量修改為劑量-效應(yīng)中的效應(yīng)量。本文實(shí)例為二分類劑量-效應(yīng)數(shù)據(jù)，其他數(shù)據(jù)類型可以對核心代碼中的似然函數(shù)及連接函數(shù)，并對條件正態(tài)分布中的效應(yīng)量進(jìn)行相應(yīng)修改即可。

MBNMAdose包是貝葉斯統(tǒng)計(jì)的框架下基于模型的劑量效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)Meta分析的程序包，其整合了數(shù)據(jù)處理、模型選擇與估計(jì)、一致性分析、排序、預(yù)測等多種功能。該包囊括了線性模型、指數(shù)模型、限制性樣條模型和Emax模型等多種常用模型。此外允許研究者自定義函數(shù)模型。該包避免了核心代碼修改的過程，大大提高分析效率。

4 結(jié)語

MBNMA模型匯總不同類藥物不同劑量的RCT研究，評估和預(yù)測多種藥物在一系列劑量范圍內(nèi)的相對效應(yīng)，可以對模型進(jìn)行選擇及一致性評價(jià)。MBNMAdose包可方便進(jìn)行MBNMA，在藥物開發(fā)與決策中有應(yīng)用價(jià)值。