范海博

[摘要] 目的 探討血清三葉因子1（TFF1）、糖類抗原153（CA153）水平檢測對乳腺癌的診斷價值。 方法 回顧性分析2019年1—12月我院接受診療的35例乳腺癌患者臨床資料，將其設(shè)為乳腺癌組，另選取同期于我院接受診療的32例良性乳腺疾病患者為良性乳腺疾病組、30例健康體檢者為健康對照組，所有入選者均接受血清TFF1、CA153水平檢測，比較三組血清血清TFF1、CA153水平差異，并分析上述兩項指標(biāo)檢測在乳腺癌中的診斷價值。結(jié)果 乳腺癌組TFF1、CA153水平高于良性乳腺疾病組及健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;繪制ROC曲線顯示，TFF1、CA153單項及聯(lián)合檢測用于乳腺癌診斷的AUC分別為0.820、0.771、0.853，靈敏度分別為0.844、0.781、0.875，特異度分別為0.771、0.714、0.829，均具有一定診斷價值。 結(jié)論 血清TFF1、CA153水平檢測作為簡單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的檢測手段，在乳腺癌診斷中具有一定價值，聯(lián)合診斷可提高診斷準(zhǔn)確度，可應(yīng)用于乳腺癌篩查及早期診斷，進(jìn)而為臨床治療方案制定提供有效依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;三葉因子1;糖類抗原153;診斷價值

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0065-03

Analysis of the value of serum TFF1 and CA153 in the diagnosis of breast cancer

FAN? Haibo

Department of Laboratory Medicine， Jiamusi Maternal and Child Health Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi? ?154002， China

[Abstract] Objective To explore the diagnostic value of serum trefoil factor 1（TFF1） and carbohydrate antigen 153 （CA153） levels in breast cancer. Methods The clinical data of 35 breast cancer patients who were diagnosed and treated in our hospital from January to December 2019 were retrospectively analyzed. The patients were set as the breast cancer group. 32 cases of benign breast diseases who were diagnosed and treated in our hospital during the same period were selected as the benign breast disease group. 30 healthy subjects were set as the healthy control group. All the selected subjects were tested for serum TFF1 and CA153 levels. The differences in serum TFF1 and CA153 levels between the three groups were compared， and the diagnostic value of the above two indicators in breast cancer was analyzed. Results The levels of TFF1 and CA153 in the breast cancer group were higher than those in the benign breast disease group and the healthy control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. ROC curve showed that the AUC of TFF1 and CA153 and combined detection for breast cancer diagnosis were 0.820， 0.771， and 0.853 respectively; the sensitivity was 0.844， 0.781， 0.875; the specificity was 0.771， 0.714， 0.829， all of which had certain diagnostic value. Conclusion Serum TFF1 and CA153 level detection， as a simple， economical and reproducible detection method， has certain value in the diagnosis of breast cancer. Combined diagnosis can improve the accuracy of diagnosis， and can be used in breast cancer screening and early diagnosis， and then can provide an effective basis for the formulation of clinical treatment plans.

[Key words] Breast cancer; Trefoil factor 1; Carbohydrate antigen 153; Diagnostic value

乳腺癌是臨床女性中常見的惡性腫瘤，具有較高發(fā)病率，且呈年輕化趨勢，嚴(yán)重威脅女性健康[1]。乳腺癌早期診斷并積極采取干預(yù)措施對改善患者預(yù)后意義重大。血清糖類抗原153（Serum carbohydrate antigen 153，CA153）是臨床診斷乳腺癌常用標(biāo)志物，可用于乳腺癌患者的早期診斷，并可對預(yù)后做出有效評估[2-3]。三葉因子1（trefoil factor 1，TFF1）為小分子多肽，主要由胃腸道黏液細(xì)胞分泌。近年來有研究表明，TFF1在胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等多種腫瘤組織中呈高表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡中起到重要調(diào)控作用，且參與腫瘤血管形成及腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[4-5]。TFF1是否能夠作為診斷、評估乳腺癌新的生物標(biāo)志物，已成為臨床研究熱點(diǎn)?；诖耍狙芯客ㄟ^對血清TFF1、CA153水平檢測，旨在觀察其單獨(dú)及聯(lián)合檢測在乳腺癌患者中的診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1—12月于我院接受診療的35例乳腺癌患者臨床資料，將其設(shè)為乳腺癌組，另選取同期32例良性乳腺疾病患者為良性乳腺疾病組、30例健康體檢者為健康對照組，所有入選者均為女性。乳腺癌組中年齡36～68歲，平均年齡（49.58±4.63）歲;體質(zhì)量指數(shù)20～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.25±1.16）kg/m2。良性乳腺疾病組中年齡35～69歲，平均年齡（49.65±4.59）歲;體質(zhì)量指數(shù)20～28 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.31±1.22）kg/m2。健康對照組中年齡35～67歲，平均年齡（49.51±4.56）歲;體質(zhì)量指數(shù)21～27 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.20±1.19）kg/m2。統(tǒng)計學(xué)比較三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①觀察組均符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)手術(shù)病理學(xué)檢查確診;②對照組為于我院同期接受診療的乳腺囊性增生、乳腺纖維瘤、乳頭狀瘤者;③健康組均無心血管系統(tǒng)、肝腎、乳腺疾病;④臨床資料與影像學(xué)資料均完整者;（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤;②既往接受病灶切除或放化療者;③乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，④合并其他重癥疾病者[7]。

1.3 方法

采集所有入選者空腹靜脈血3～4 mL，以3000 r/min速度離心5 min，分離血清，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測TFF1（正常值范圍：≤1.09 ng/mL）水平，檢測試劑盒選擇上海超研生物科技有限公司產(chǎn)品;通過羅氏電化學(xué)發(fā)光儀檢測CA153（正常值范圍：≤28 U/mL）水平。

1.4 觀察指標(biāo)

對比三組血清TFF1、CA153水平差異，分析血清TFF1、CA153水平對乳腺癌的診斷價值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（x±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗，三組間比較，采用多因素方差分析，計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制ROC曲線并計算曲線下面積（AUC）值，AUC值>0.9表示診斷性能較高，0.71～0.90表示有一定的診斷性能，0.5～0.7表示診斷性能較差。

2 結(jié)果

2.1 三組TFF1、CA153水平比較

乳腺癌組TFF1、CA153水平高于良性乳腺疾病組及健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 TFF1、CA153單獨(dú)及聯(lián)合檢測對乳腺癌診斷價值分析

繪制ROC曲線（圖1）顯示，TFF1、CA153單項及聯(lián)合檢測用于乳腺癌診斷的AUC分別為0.820、0.771、0.853，均具有一定診斷價值。各檢驗變量對應(yīng)的最佳閾值、特異度、靈敏度等

3 討論

乳腺癌早期篩查可幫助患者早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，避免延誤最佳治療時機(jī)?，F(xiàn)階段，手術(shù)病理學(xué)檢查是臨床診斷乳腺癌的主要手段，但該檢查方式易給患者造成較大損傷，且操作麻煩，難以對患者病情進(jìn)行動態(tài)觀察。腫瘤標(biāo)志物在腫瘤診斷、病情監(jiān)測、療效判斷、預(yù)后評估等方面廣泛應(yīng)用，具有簡單、易操作、創(chuàng)傷小、可動態(tài)觀察患者病情等優(yōu)勢[8]。因此，積極尋找科學(xué)有效的血清腫瘤標(biāo)志物對診斷乳腺癌具有重要價值。

TFF1屬三葉因子家族成員之一，主要表達(dá)于胃腸道黏膜，其在胃腸道黏膜屏障修復(fù)中發(fā)揮重要作用。TFF1可與黏蛋白相結(jié)合，起到保護(hù)腸道的作用，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞移行、細(xì)胞連接，參與黏膜重建的不同步驟[9-10]。TFF1不僅具有修復(fù)、保護(hù)胃黏膜作用，還可參與到部分腫瘤的形成過程，其在多種腫瘤組織中呈高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展存在密切聯(lián)系;此外，TFF1還可對女性雌激素水平產(chǎn)生影響，致使雌激素失衡，是一種調(diào)控雌激素受體經(jīng)典途徑的重要蛋白[11-12]。相關(guān)研究指出，TFF1在正常乳腺組織中呈低表達(dá)，而在乳腺癌組織中呈高表達(dá)，TFF1可對乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生刺激，促使其快速生長[13]。既往關(guān)于乳腺癌患者中TFF1表達(dá)研究多集中于乳腺癌組織表達(dá)情況，而關(guān)于外周血中TFF1表達(dá)情況研究較少[14-15]。本研究通過對三組入選者血清TFF1水平檢測結(jié)果顯示，乳腺癌組TFF1水平高于良性乳腺疾病組及健康對照組，提示TFF1可能誘發(fā)乳腺癌發(fā)生，在乳腺癌診斷中具有重要價值。通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，TFF1對乳腺癌診斷AUC為0.820，具有理想的預(yù)測，因此TFF1可作為乳腺癌預(yù)測指標(biāo)。TFF1高表達(dá)可能通過以下途徑參與乳腺癌形成，TFF1可使細(xì)胞周期蛋白D1在細(xì)胞內(nèi)含量增加，加速細(xì)胞增殖，進(jìn)而對乳腺癌形成產(chǎn)生促進(jìn)作用。此外，本研究通過對不同病理分期乳腺癌患者TFF1水平觀察發(fā)現(xiàn)，病理分期為Ⅲ期的乳腺癌患者TFF1水平高于Ⅰ期及Ⅱ期患者，因此TFF1水平可在一定程度上反映患者預(yù)后效果。

CA153是從人乳腺癌組織中提取的糖類抗原物質(zhì)，對乳腺癌具有明顯特異性，是臨床應(yīng)用較多的乳腺癌血清標(biāo)志物[16]。CA153主要存在于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等患者體內(nèi)，腺體細(xì)胞發(fā)生癌變后，可對糖基轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)生激活作用，致使唾液酶、蛋白酶活性升高，破壞腺體細(xì)胞骨架，癌細(xì)胞膜上分離出CA153并釋放入血，通過對該指標(biāo)檢測，可早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌[17-18]。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌組CA153水平高于良性乳腺疾病組及健康對照組，且通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，CA153低于乳腺癌診斷AUC為0.771，具有理想的預(yù)測，由此推測CA153水平升高對乳腺癌診斷具有一定參考價值。

特異度檢測指標(biāo)在乳腺癌早期篩查中具有重要意義，不同腫瘤標(biāo)志物其識別特點(diǎn)也存在一定差異，由于乳腺癌具有復(fù)雜多樣等特點(diǎn)，單一腫瘤標(biāo)志物對該癥進(jìn)行診斷敏感性較差，臨床常采用多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測。本研究繪制ROC曲線顯示，TFF1、CA153聯(lián)合檢測用于乳腺癌診斷的AUC為0.853，高于各指標(biāo)單一檢測，提示TFF1、CA153聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中具有更高診斷價值，聯(lián)合檢測可進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確度。

綜上所述，血清TFF1、CA153水平檢測作為簡單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的檢測手段，在乳腺癌診斷中具有一定價值，聯(lián)合診斷可提高診斷準(zhǔn)確度，可應(yīng)用于乳腺癌篩查及早期診斷，進(jìn)而為臨床治療方案制定提供有效依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 楊德法，王克儉，池堂春，等.乳腺癌癌組織中雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2、上皮性鈣黏附蛋白的表達(dá)水平及其臨床意義[J].中華老年多器官疾病雜志，2020，19（5）：373-375.

[2] 趙樹強(qiáng)，郭建平，曹榮，等.外周血CD62P和CA153水平在乳腺癌診斷中的臨床價值研究[J].中國醫(yī)師雜志，2019，21（7）：1011-1014.

[3] 林丹麗，陳機(jī)瓊，馮慧艷，等.PARP-1在三陰乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)及與Ca153和CEA的臨床相關(guān)性研究[J].中國實(shí)驗診斷學(xué)，2018，22（12）：2105-2107.

[4] 王慧慧，金仁順.三葉因子家族1和細(xì)胞周期蛋白 D1在胃癌組織中的表達(dá)及意義[J].中國老年學(xué)雜志，2017， 37（3）：660-662.

[5] 尚允利，錢葉本.TFF1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[J].肝膽外科雜志，2018，26（6）：453-456.

[6] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）[J].中國癌癥雜志，2019， 29（8）：609-679.

[7] 張志鋒，孫業(yè)富，沈預(yù)程，等.血清TFF1檢測在乳腺癌診斷及預(yù)后評估中的價值[J].中國免疫學(xué)雜志，2019， 35（13）：1627-1630.

[8] 田文玲，王宏.TFF1保護(hù)胃黏膜的作用機(jī)制及其與胃癌關(guān)系的研究[J].中國現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2016，19（9）：695-697.

[9] Soutto M，Saleh M，Arredouani MS，et al.Loss of Tff1 Promotes Pro-Inflammatory Phenotype with Increase in the Levels of RORγt+ T Lymphocytes and IL-17 in Mouse Gastric Neoplasia[J].Eur J Cancer，2017，8（13）：2424-2435.

[10] Kim O，Yoon J H，Choi W S，et al.Heterodimeric interaction between GKN2 and TFF1 entails synergistic antiproliferative and pro-apoptotic effects on gastric cancer cells[J].Gastric Cancer，2017，20（5）：772-783.

[11] Busch M，Groe-Kreul J，Wirtz JJ，et al.Reduction of the tumorigenic potential of human retinoblastoma cell lines by TFF1 overexpression involves p53/caspase signaling and miR-18a regulation[J].Int J Cancer，2017，141（3）：549-560.

[12] Shao L，Chen Z，Peng D，et al.Methylation of the HOXA10 promoter directs miR-196b-5p dependent cell proliferation and invasion of gastric cancer cells[J].Mol Cancer Res，2018，16（4）：696-706.

[13] Chen Z，Soutto M，Rahman B，et al.Integrated expression analysis identifies transcription networks in mouse and human gastric neoplasia[J].Genes Chromosomes Cancer，2017，56（7）：535-547.

[14] Ishibashi Y，Ohtsu H，Ikemura M，et al.Serum TFF1 and TFF3 but not TFF2 are higher in women with breast cancer than in women without breast cancer[J].Surf Sci Rep，2017，7（1）：4846.

[15] Elnagdy MH，Omar F，Seleem AK，et al.TFF1 and TFF3 mRNAs Are Higher in Blood from Breast Cancer Patients with Metastatic Disease than Those without[J].Int J Oncol，2018，26（3）：1-29.

[16] Thomas KE，Siegel ER，Pashov AD，et al.Targeting tumor-associated carbohydrate antigens： a phase I study of a carbohydrate mimetic-peptide vaccine in stage IV breast cancer subjects[J].Oncotarget，2017，8（58）：99161-99178.

[17] 萬軍.血清腫瘤標(biāo)志物CA153，CA125，CEA和HER-2聯(lián)合檢測在乳腺癌診斷中的價值[J].現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2018，33（6）：119-121.

[18] 李曉會，孫泓泓，張秋娟，等.MRI聯(lián)合血清CA153、CEA、CYFRA21-1水平檢測對乳腺癌患者診斷效能的影響[J].中國醫(yī)師雜志，2018，20（9）：1338-1341，1347.

（收稿日期：2020-05-13）