李倩倩 唐玉英 安虹瑾 張娟麗 邴麗娟 鄭東麗 穆善善

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院/甘肅省兒童醫(yī)院，甘肅 蘭州730030

Blau綜合征（blau syndrome，BS）是一種極為罕見的自身炎癥性疾病，是兒童時(shí)期發(fā)病的單基因疾病。兒科醫(yī)生Blau于1985年首次描述了這種疾病，屬于常染色體顯性遺傳性疾?。?］，臨床表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)炎和眼部損害。由于極為罕見，該病的誤診率高，亦無最佳治療方案?，F(xiàn)就1例BS患兒病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查、病理及基因檢測進(jìn)行分析，提高兒科醫(yī)師對BS的認(rèn)識。

1 病例資料

患兒男，1歲，因“多關(guān)節(jié)腫脹伴皮疹8月余”于2017年6月16日收住入院。患兒于入院前8月家屬發(fā)現(xiàn)雙側(cè)指間關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫脹，觸痛，皮溫正常，活動(dòng)受限，全身可見鱗屑樣皮疹，無破潰及色素脫失，無瘙癢，無發(fā)熱，無畏光流淚，無口腔潰瘍，無雷諾現(xiàn)象，無盜汗，無乏力，無脫發(fā)，家屬未予重視。于入院前9天因多關(guān)節(jié)腫脹在我院門診就診，查血常規(guī)示：WBC 15.5×109/L，NE%0.39，LY%0.46，EO%0.08，HB105g/L，PLT 586×109/L，CRP 6mg/L；紅細(xì)胞沉降率21mm/h。雙腕彩超示：雙手腕第四伸肌腔室腱鞘炎。建議患兒住院治療，但因家庭經(jīng)濟(jì)困難，未予治療。隨后患兒關(guān)節(jié)腫脹明顯加重，再次來我院就診，以“關(guān)節(jié)腫脹待查”收住入院。按序預(yù)防接種疫苗，否認(rèn)藥物食物過敏史。G1P1，足月順產(chǎn)，出生史無特殊，生長發(fā)育同正常同齡兒?；純耗赣H失明，病因不明，父親身體健康，家族中無類似疾病患者。入院查體：體重9kg，身高80cm，發(fā)育正常，營養(yǎng)適中，神智清，精神反應(yīng)可，呼吸平穩(wěn)，全身皮膚粗糙，發(fā)黑，可見鱗屑樣皮疹，不伴癢感，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，頸軟，心肺腹（-），雙腕關(guān)節(jié)腫脹，觸之軟，呈囊性，背伸受限，雙手近端指間關(guān)節(jié)腫脹，腫脹關(guān)節(jié)無明顯壓痛，活動(dòng)度正常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查（-）。初步診斷：關(guān)節(jié)腫脹原因待查Blau綜合征？實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)示：WBC14.2×109/L，NE%0.31，LY%0.58，EO%0.02，HB114g/L，PLT 638×109/L，CRP＜10mg/L；紅細(xì)胞沉降率23mm/h；降鈣素原0.173ng/L；補(bǔ)體和免疫球蛋白IgA、IgG、IgM在正常水平；抗核抗體譜在正常范圍；RF在正常水平；VitB12和鐵蛋白在正常范圍；未檢測到特殊病原學(xué)。心電圖示：竇性心動(dòng)過速伴不齊，大致正常心電圖。腕關(guān)節(jié)B超示：右腕滑膜炎，右側(cè)第4伸肌腔室、左側(cè)4、6腔室腱鞘炎（見圖1）。腹部B超示：副脾，肝膽胰腎上腺未見異常。眼科會診意見：雙眼角膜可見類圓形斑翳，瞳孔散大，約5mm，晶狀體渾，眼底黃斑中心凹反光可見，視盤界清。印象：雙眼角膜變性。使用“潑尼松”和“復(fù)方托吡卡胺”滴眼液交替滴眼。于2017年6月23日取足背部關(guān)節(jié)活檢，病檢提示：送檢物為纖維脂肪組織，期間小血管增生明顯，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，有小灶性肉芽腫形成，未見壞死，伴有較多急、慢性細(xì)胞浸潤（見圖2、3）。依據(jù)患兒腕關(guān)節(jié)呈囊性腫脹、皮疹特征、眼部損害、家族史及足背皮膚活檢，診斷為Blau綜合征。給予“潑尼松10mg po qd”，聯(lián)合“注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”（0.8mg/kg qw ih）治療后帶藥出院。定期在我院小兒風(fēng)濕免疫科門診及眼科復(fù)診，一月后門診復(fù)診，復(fù)查關(guān)節(jié)B超示：患兒關(guān)節(jié)內(nèi)囊狀物減少。關(guān)節(jié)可以背伸，鱗屑樣皮疹消退。2017年8月15日基因回報(bào)：NOD2基因出現(xiàn)一個(gè)雜合突變［c.1807C＞G，p.H603D］，使蛋白的第603D位氨基酸發(fā)生突變，一代測序驗(yàn)證受檢者與母親在NOD2基因上存在相同突變，提示該變異遺傳自母親。

2 討論

圖1 腕關(guān)節(jié)彩超

圖2 皮膚活檢病理圖（×100）

圖3 皮膚活檢病理圖（×100）

BS致病基因定位于第16號染色體的CARD15/NOD2基因，突變位點(diǎn)精氨酸被色氨酸取代而致其發(fā)病［2］，該基因也參與了克羅恩病的發(fā)病。NOD2基因共有12個(gè)外顯子，編碼1040個(gè)氨基酸。其中Blau綜合征的致病基因均位于NOD2基因的第四個(gè)外顯子上，常染色體顯性遺傳性疾病，單個(gè)基因突變即可致病。明確的突變位點(diǎn)有R334W、R334Q、E383K、T605N和L469F，這些突變位點(diǎn)可引起編碼細(xì)胞受體蛋白發(fā)生不可逆改變，使相聯(lián)的NK-кB炎癥調(diào)節(jié)也發(fā)生改變，最終導(dǎo)致一系列自身炎癥反應(yīng)發(fā)生［3］。r334w往往導(dǎo)致更明顯的視覺障礙［4］。Blau綜合征多發(fā)生在四歲以下患兒，臨床可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)肉芽腫性改變、葡萄膜炎、鱗屑樣皮疹和肉芽腫性炎癥［5-6］，此外還可出現(xiàn)間斷發(fā)熱、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎臟、肝臟病變和肺臟等少見情況［7-8］，不伴有淋巴結(jié)腫大。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌、接種疫苗等因素可誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)［9-10］，其中微生物間的相互作用是眼和關(guān)節(jié)的誘發(fā)因素［11］?；純和箨P(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)等關(guān)節(jié)最常受累，出現(xiàn)關(guān)節(jié)性肉芽腫，亦使四肢遠(yuǎn)端的跖趾關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累，肘關(guān)節(jié)受累比較少見，其關(guān)節(jié)特征為無痛性囊性腫脹，可伴有皮膚泛紅，病情嚴(yán)重者，因關(guān)節(jié)畸形而影響正常關(guān)節(jié)功能。這類患兒極易被誤診為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)影像學(xué)X線在疾病早期無特殊改變。關(guān)節(jié)彩超示有腱鞘炎性改變或囊性包塊，這有別于幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎滑膜炎表現(xiàn)［10］，而且關(guān)節(jié)彩超可動(dòng)態(tài)監(jiān)測關(guān)節(jié)炎癥活動(dòng)［12］。Blau綜合征眼部損害嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量［13］，肉芽腫性葡萄膜炎是主要眼部表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為畏光、眼痛、視力不清、模糊，未積極治療可進(jìn)展為全葡萄膜炎，嚴(yán)重者可失明，主要是視網(wǎng)膜剝脫和白內(nèi)障引起。Blau綜合征患兒皮疹呈多樣性，可為魚鱗病樣皮損、皮膚結(jié)節(jié)、皮膚紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹等，肉芽腫性病變是病變皮膚組織病理學(xué)檢查特征性表現(xiàn)。

綜上，Blau綜合征的診斷主要是典型皮疹改變、眼部損害、肉芽腫性多關(guān)節(jié)炎、家族遺傳史，皮膚病理活檢及基因檢查進(jìn)行診斷。雖然Blau綜合征很罕見，但在早期對于表現(xiàn)出結(jié)節(jié)樣特征的患兒中，應(yīng)及早考慮Blau綜合征［14］。治療目標(biāo)是保護(hù)關(guān)節(jié)，盡可能降低眼睛、關(guān)節(jié)等重要組織器官的致殘率，提高生活質(zhì)量，讓患兒生長發(fā)育免受影響，遠(yuǎn)期目標(biāo)為控制患兒病情。目前主要采用NSAIDs聯(lián)合糖皮質(zhì)激素緩解關(guān)節(jié)、眼部癥狀，對于病情遷延、反復(fù)以及器官損害嚴(yán)重的患兒，需加免疫抑制劑治療。常用的免疫抑制劑有霉酚酸酯、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等。隨著生物制劑在自身免疫性疾病中廣泛應(yīng)用，臨床在治療Blau綜合征后也取得很好效果。生物制劑能快速緩解病情，特別在出現(xiàn)眼葡萄膜炎時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮，其可減少激素和免疫抑制劑帶來的副作用。臨床常用白介素-1拮抗劑（阿那白滯素）、腫瘤壞死因子-α拮抗劑（英夫利昔單抗、依那西普單抗）等治療Blau綜合征，使患兒關(guān)節(jié)腫脹及眼部癥明顯得到改善［15］。該患兒在使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后臨床癥狀明顯緩解，取得了很好的治療效果，病情得到有效控制，但生物制劑的長遠(yuǎn)安全性以及預(yù)后，還需要門診長期隨訪觀察。