藺茹 邵亞雯 傅文婷 李曉玉 郝圓圓 白巖 劉青

甘肅省婦幼保健院，甘肅 蘭州730050

宮頸癌是女性第四大最常見癌癥，全球每年新發(fā)病例約527 600例，死亡病例約265 700例［1］。與歐美國家相比，中國宮頸癌發(fā)病率相對較高，中國每年新發(fā)病例13.15萬，宮頸癌死亡人數(shù)每年約5.3萬，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的18.4%［2］，而2019年美國新發(fā)病例僅1.3萬人，占女性新發(fā)癌癥的1.5%［3］。宮頸癌存在明確的癌前病變，積極治療可有效減少宮頸癌的發(fā)生，組織學確診的高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）

根據(jù)中國優(yōu)生科學協(xié)會陰道鏡和宮頸病理學分會（CSCCP）的推薦指南［4］，建議積極處理，宮頸環(huán)形電切術（LEEP）作為其中一項非常有效的治療方法［5］，已在臨床廣泛開展。由于術前陰道鏡下宮頸活檢存在評估不到位、活檢結果不準確等問題，HSIL患者將面臨LEEP術后病檢升級為宮頸癌的可能，導致術前準備不夠、二次手術風險增加。因此，本研究分析了HSIL患者宮頸LEEP術后病理升級的相關高危因素，旨在幫助臨床醫(yī)生術前更好地評估病情，為HSIL患者制定適宜的治療方式，提高醫(yī)療質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 研究人群回顧性選取2019年1～6月在我院宮頸病變診療中心因?qū)m頸病變行LEEP手術的患者共計797例，最終納入本研究者608例，年齡21～76歲，平均（41.79±9.17）歲，絕經(jīng)100例，未絕經(jīng)508例，宮頸上皮內(nèi)瘤變2（CIN2）患者277例，CIN3患者331例。根據(jù)術后病理結果是否升級為宮頸癌，將入選病例分為病例組54例和對照組554例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。納入標準：①所有患者術前均經(jīng)陰道鏡下活檢確診為HSIL（包括CIN2及CIN3）；②LEEP術前、術后宮頸組織學結果均符合2014版WHO病理的診斷標準；③所有患者均為首次行LEEP術；④臨床資料完整。排除標準：既往宮頸手術史患者、婦科惡性腫瘤病史患者、LEEP術后病檢CIN合并原位腺癌（AIS）、臨床資料不完善者。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 一般情況。收集所有患者LEEP術前、術后宮頸組織學結果，并同時記錄患者一般及手術情況，包括患者年齡、絕經(jīng)與否、孕產(chǎn)次、液基薄層細胞學技術（TCT）、高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）、陰道鏡情況（包括轉(zhuǎn)化區(qū)類型、病變累及象限）、手術情況（切除標本長度、寬度）等。

1.2.2 TCT檢查。細胞學分級參考2014年版TBS分類系統(tǒng)，包括正常范圍的宮頸上皮細胞（NILM）、不典型鱗狀上皮細胞（ASC-US）、不排除高級別鱗狀上皮內(nèi)病變的不典型鱗狀上皮細胞（ASC-H）、低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、宮頸癌（SCC）、非典型腺細胞（包括AGC-NOS以及AGC-FN）。

1.2.3 HPV-DNA檢測。利用PCR+導流雜交法進行檢測，可檢測出14種HR-HPV分型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型）和7種低危型HPV。

1.2.4 陰道鏡檢查及活檢。所有患者術前均行陰道鏡評估及活檢，陰道鏡檢查指征遵照2017版CSCCP［4］要求，陰道鏡檢查的評估標準參照2011年版IFCPC陰道鏡術語［6］，陰道鏡診斷分為正常、LSIL、HSIL、宮頸可疑癌；轉(zhuǎn)化區(qū)類型分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型；病變累及象限分為1-2象限、3-4象限、累及頸管；在病變最嚴重的部位活檢和（或）宮頸管搔刮術（ECC）。

1.2.5 組織病理學檢查。送檢的宮頸標本組織學診斷采用2014年第四版WHO分類，結果包括：良性病變（包括慢性宮頸炎、宮頸息肉、HPV感染相關性良性病變等）、LSIL（CIN1）、HSIL（包括CIN2及CIN3）、鱗癌、原位腺癌、腺癌和腺鱗癌等。

1.2.6 LEEP手術。手術均由固定的兩名副高以上職稱醫(yī)師完成。宮頸表面用Lugol碘標記，切除范圍達碘不著色區(qū)外緣3～5mm處；結合陰道鏡圖像，必要時宮頸管及周邊組織補切，電凝切緣；術后切除標本均用刻度尺測量并記錄，長度［7］指標本最遠端（外界）至最近端（內(nèi)界），厚度［7］指從切除樣本的基底邊緣至切除樣本的表面（見圖1）。若術后宮頸LEEP標本切緣可見HSIL以上病變或切緣與病變距離＜1mm，定義為宮頸LEEP術后切緣呈陽性。

圖1 切除組織大小的測量

1.3 統(tǒng)計學處理資料的整理采用Excel建立數(shù)據(jù)庫后錄入資料并進行邏輯核對，采用SAS 9.4對資料進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，分別用單因素和多因素Logistic回歸模型分析各種因素與病理升級組的關聯(lián)強度OR，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 宮頸HSIL患者LEEP手術后病理升級情況病例組中有4例陰道鏡下活檢為CIN2的患者病理升級為宮頸癌，其余均為CIN3升級為宮頸癌，其中，術后病檢1例為浸潤性腺癌，1例為腺鱗癌，1例為鱗癌合并原位腺癌，其余均為宮頸鱗癌。切除標本平均長度（1.629±0.397）cm，平均厚度（0.960±0.216）cm。

2.2 術后病理升級為宮頸浸潤癌的單因素分析各研究因素賦值見表1。單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞40歲、術前TCT為ASC-H或HSIL或SCC、HPV為16/18+、陰道鏡診斷≥HSIL、病灶累及宮頸表面3～4個象限或累及頸管、轉(zhuǎn)化區(qū)為Ⅲ型、術前病檢累及腺體、標本長度＞2.0cm、術后切緣陽性是術后病理升級為宮頸浸潤癌的危險因素。見表2。

表1 各研究因素賦值說明

表2 術后病理升級危險因素的單因素Logistic回歸分析［例（%）］

2.3 術后病理升級為宮頸癌浸潤的多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞40歲、術前TCT為ASC-H或HSIL或SCC、HPV為16/18+、病灶累及宮頸表面3～4個象限、術前病檢累及腺體、標本長度＞2.0cm、術后切緣陽性為本研究中病理升級的獨立危險因素。見表3。

3 討論

3.1 陰道鏡活檢與LEEP術后病理升級為宮頸癌的關系Stuebs FA等［8］的研究表明，HSIL的陰道鏡下檢出率為88%。陰道鏡診斷［9］宮頸癌的準確度為82.1%，敏感度為93.8%，特異度為71.4%，提示陰道鏡下宮頸活檢診斷尚存在一定不準確性。本研究中608例HSIL患者中，LEEP術后有54例（8.88%）升級為宮頸癌，考慮因LEEP相較于陰道鏡活檢而言［10］，病變局部的取材廣度、深度具有較大優(yōu)勢，因此對于陰道鏡下宮頸活檢提示為HSIL的患者，首選LEEP等切除性治療，避免或慎重采用物理治療，以免出現(xiàn)早期宮頸癌的漏診，延誤患者診療。

表3 術后病理升級危險因素的多因素Logistic回歸分析

3.2 LEEP術后病理升級為宮頸浸潤癌的危險因素分析

3.2.1 年齡。本研究顯示，年齡超過40歲是宮頸LEEP術后升級為癌的獨立危險因素。有研究認為［11］，年齡超過40歲的女性，其陰道鏡下宮頸癌好發(fā)部位（轉(zhuǎn)化區(qū)）向頸管內(nèi)移，而頸管為陰道鏡檢查的盲區(qū)，導致陰道鏡難以發(fā)現(xiàn)可疑部位甚至漏診宮頸癌，尤其是增加了早期浸潤癌的漏診率。因此，不建議年齡超過40歲的HSIL患者采用保守治療，建議積極行LEEP等切除性手術治療。

3.2.2 TCT、HR-HPV感染。目前研究認為宮頸細胞學級別越高，宮頸浸潤癌的發(fā)生率也隨之升高［12］，本研究顯示，患者術前TCT結果為ASC-H或HSIL或SCC是錐切術后病理升級的獨立危險因素，與既往研究相符。HR-HPV持續(xù)感染是宮頸癌前病變和宮頸癌的主要致病因素［13］，尤其是16型和18型，大約占據(jù)了宮頸癌的70%。有研究顯示［14，15］，HR-HPV感染與LEEP術后病理升級無關，但也有研究［16］表明術前HPVDNA同病理升級有密切關聯(lián)，不同于以往研究，本研究從HPV型別角度去分析其與病理升級的關系，并且顯示HPV16/18+是宮頸LEEP術后升級為癌的獨立危險因素，鐘繼生等［17］的研究認為，說明HPV16、HPV18感染與宮頸癌變存在相關性。也從側面反映了HPV16、HPV18感染是誘發(fā)宮頸癌的因素。

3.2.3 陰道鏡下累及象限、術前病檢累及腺體、切緣陽性。本研究顯示，病灶累及宮頸表面3-4象限、術前病檢累及腺體、切緣陽性為本研究中病理升級的獨立危險因素，提示患者術前病情較重，病變范圍大，陰道鏡下活檢漏診的可能明顯增高，導致LEEP術后病理升級為癌概率增高，該結論與袁赟［15］等研究結果一致。

3.2.4 LEEP標本長度。本研究顯示，LEEP標本的長度大于2.0cm為本研究中病理升級的獨立危險因素（OR=3.472），這可能與切除深度達2.0cm以上時，多為宮頸3型切除，切除的組織大且長［7］，包括陰道鏡觀察不到但有診斷意義的宮頸管上皮，從而發(fā)現(xiàn)更多的隱匿性癌癥病灶。由此推測，當切除深度＜2.0cm時，漏診隱匿性癌灶的風險增大，故對切除深度＜2.0cm的患者，術后需聯(lián)合宮頸細胞學、HPV基因分型和陰道鏡密切隨訪。綜上所述，臨床醫(yī)生對合并齡＞40歲、術前TCT為ASC-H或HSIL或SCC、HPV為16/18+、病灶累及宮頸表面3～4個象限、術前病檢累及腺體、標本長度＞2.0cm、術后切緣陽性等高危因素的HSIL患者時，在術前溝通、手術方案的選擇上要更加慎重，手術醫(yī)生在進行LEEP手術前，面對合并以上高危因素的HSIL患者時，應根據(jù)情況適當擴大切除范圍，以免漏診宮頸癌的患者。本研究僅為單中心的回顧性研究，存在樣本量相對不足、研究性質(zhì)相對局限的問題，有待后續(xù)進行多中心、前瞻性研究進一步探討。