王 娜，張 莉，蔡 艷，王海濤，楊 鑫，張抗懷

0 引言

復(fù)方甘草酸苷注射液是一種復(fù)方制劑，其組分包括甘草酸苷、甘氨酸及鹽酸半胱氨酸。甘草酸苷是從中藥甘草中提取的有效成分，通過抗過敏以及對花生四烯酸代謝酶的阻礙發(fā)揮抗炎作用，同時還具有免疫調(diào)節(jié)、抑制肝細胞損傷、促進肝細胞增殖、抑制病毒增殖和滅活病毒等作用，臨床主要用于治療慢性肝病，改善肝功能異常，也可用于治療濕疹、皮膚炎及蕁麻疹等。隨著復(fù)方甘草酸苷注射液的廣泛使用，其不良反應(yīng)也引起了臨床的關(guān)注，文獻報道的不良反應(yīng)包括過敏性休克、耳鳴、水腫、橫紋肌溶解、心力衰竭、血壓升高及低血鉀等[1-5]，但都屬于個案報道。本研究采用回顧性研究方法，分析復(fù)方甘草酸苷注射液導(dǎo)致血壓升高及低鉀血癥的危險因素，為臨床安全使用復(fù)方甘草酸苷注射液提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)中篩選出2018年12月至2019年12月入住西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，并接受復(fù)方甘草酸苷注射液(20 ml/支，日本米諾發(fā)源制藥株式會社,批號：E0518)治療的患者,共1 240例。剔除繼發(fā)性高血壓、原發(fā)性高血壓控制不佳、用藥前血清鉀水平<3.5 mmol/L、正在服用利尿劑或糖皮質(zhì)激素、用藥前或用藥后未監(jiān)測血壓及電解質(zhì)、同時或序貫使用其他甘草酸制劑的患者。

最終共納入300例患者，病例有效入選率約為24.19%，其中男167例，女133例。

1.2 研究方法 收集上述患者的臨床資料，包括姓名、性別、年齡、病案號、就診科室、臨床診斷、是否合并高血壓等。記錄復(fù)方甘草酸苷注射液的使用情況(劑量、溶媒、給藥方式、療程等)，記錄治療開始前、治療過程中、治療結(jié)束時的血壓、電解質(zhì)監(jiān)測結(jié)果，以及血壓升高、低鉀血癥出現(xiàn)的時間，其中患者的血壓值取自護理記錄單，血鉀值取自病歷系統(tǒng)中的檢驗報告。分析血壓升高及低鉀血癥的危險因素。

參照2018年《中國高血壓防治指南》，血壓升高的判定標準為：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 使用復(fù)方甘草酸苷注射液的300例患者中，肝臟疾病134例(44.67%)，濕疹、皮炎等皮膚疾病61例(20.33%)，腫瘤化療導(dǎo)致的肝功能異常62例(20.67%)，過敏性紫癜8例(2.67%)，其余診斷35例(11.66%)。300例患者中血壓正常的患者266例(男148例，女118例)，合并高血壓的患者34例(男19例，女15例，服用1種降壓藥物的患者19例，服用2種降壓藥物的患者11例，服用3種降壓藥物的患者4例)，年齡最大者96歲，最小者1歲，平均年齡(52.36±15.21)歲，用藥療程最長30 d，最短1 d，平均用藥天數(shù)(7.60±6.89)d。

2.2 血壓升高發(fā)生情況及危險因素分析 300例使用復(fù)方甘草酸苷的患者中，共有56例患者出現(xiàn)血壓升高，發(fā)生率為18.67%。比較兩組患者的性別、年齡，復(fù)方甘草酸苷的日劑量、溶媒、用藥療程，以及是否合并高血壓。結(jié)果顯示，男性患者更容易并發(fā)血壓升高(P=0.020)，發(fā)生血壓升高組的患者年齡較大[(62.46±14.18)歲vs. (44.67±20.84)歲，P<0.001]，復(fù)方甘草酸苷的日劑量較高[(72.50±20.38) mlvs.(58.67±26.97)ml，P<0.001]，合并高血壓的比例較高(30.36%，P<0.001)。并發(fā)血壓升高組與未發(fā)生血壓升高組之間的用藥療程、溶媒之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體見表1。

34例合并高血壓的患者中，服用1種降壓藥物的患者有9例出現(xiàn)血壓升高，服用2種降壓藥物的患者有7例出現(xiàn)血壓升高，服用3種降壓藥物的患者有1例出現(xiàn)血壓升高。采用Fisher′s精確檢驗分別對兩組患者進行比較，并發(fā)血壓升高組與未發(fā)生血壓升高組之間的降壓藥物服用情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。具體見表2。

表1 并發(fā)血壓升高組與未發(fā)生血壓升高組的資料比較

表2 并發(fā)血壓升高組與未發(fā)生血壓升高組服用降壓藥物的情況比較

以是否發(fā)生血壓升高作為因變量，患者性別、年齡(分為2組，>60歲和≤60歲)、平均日劑量(分為2組，>60 ml和≤60 ml)、療程(分為2組，>7.5 d和≤7.5 d)、溶媒(分為2組，5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液)、是否合并高血壓(分為2組，合并高血壓和不合并高血壓)為自變量，進行二元Logistic回歸分析，計算各因素的OR值和95%CI。

結(jié)果顯示，對血壓升高的發(fā)生有顯著影響(P<0.05)的因素包括性別、年齡、日劑量、合并高血壓，具體結(jié)果見表3。

表3 復(fù)方甘草酸苷注射液致血壓升高的危險因素分析

2.3 低鉀血癥發(fā)生情況及危險因素分析 300例使用復(fù)方甘草酸苷的患者中，共有37例(12.33%)出現(xiàn)低鉀血癥。比較兩組患者的性別、年齡、復(fù)方甘草酸苷的日劑量、溶媒、用藥療程以及是否合并高血壓。結(jié)果表明，發(fā)生低鉀血癥組的患者年齡較高[(56.22±13.69)歲vs.(46.86±21.53)歲，P=0.001]，復(fù)方甘草酸苷的日劑量較高[(70.27±19.79) mlvs.(59.96±27.49) ml，P=0.007]，使用療程較長[(10.03±7.34)dvs.(7.32±6.74)d，P=0.040]，合并高血壓的比例較高(21.62%，P=0.035)。并發(fā)低鉀血癥組與未發(fā)生低鉀血癥組的性別、溶媒之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。具體見表4。

以是否發(fā)生低鉀血癥作為因變量，患者性別、年齡(分為2組，>60歲和≤60歲)、平均日劑量(分為2組，>80 ml和≤80 ml)、療程(分為2組，>10 d和≤10 d)、溶媒(分為2組，5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液)、是否合并高血壓(分為2組，合并高血壓和不合并高血壓)為自變量，進行二元Logistic回歸分析，計算各因素的OR值和95%CI。

結(jié)果顯示，對低鉀血癥的發(fā)生有顯著影響(P<0.05)的因素包括年齡、合并高血壓，具體結(jié)果見表5。

2.4 不良反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸 56例使用復(fù)方甘草酸苷注射液并發(fā)血壓升高的患者中，31例出現(xiàn)癥狀，以頭暈、頭痛、乏力為主要臨床表現(xiàn)，其余25例患者為血壓監(jiān)測時發(fā)現(xiàn)，無明顯臨床癥狀。37例使用復(fù)方甘草酸苷注射液并發(fā)低鉀血癥的患者中，19例出現(xiàn)癥狀，以厭食、惡心、嘔吐、乏力為主要臨床表現(xiàn)，其余18例患者為電解質(zhì)監(jiān)測時發(fā)現(xiàn)，無明顯臨床癥狀。并發(fā)血壓升高的患者停止使用復(fù)方甘草酸苷注射液，并發(fā)低鉀血癥的患者停止使用復(fù)方甘草酸苷注射液，并給予口服或靜脈補鉀治療后好轉(zhuǎn)，未影響原患疾病的病程及預(yù)后。

表4 并發(fā)低鉀血癥組與未發(fā)生低鉀血癥組的資料比較

表5 復(fù)方甘草酸苷注射液致低鉀血癥的危險因素分析

3 討論

甘草酸苷及其在體內(nèi)的水解成分甘草次酸是復(fù)方甘草酸苷注射液發(fā)揮治療作用的主要活性成分，通過阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵酶PLA2，甘草酸及甘草次酸可使PLA2誘導(dǎo)產(chǎn)生的一系列炎癥因子釋放顯著減少，從而發(fā)揮強大的抗炎作用[6]。因此，復(fù)方甘草酸苷注射液在肝臟疾病及皮膚疾病的治療中得到了廣泛使用，國內(nèi)許多肝病相關(guān)的專家共識也將甘草酸制劑作為抗炎保肝治療的推薦治療藥物[7-8]。但隨著復(fù)方甘草酸苷注射液在臨床的使用，其不良反應(yīng)尤其是對血壓和電解質(zhì)的影響引起了醫(yī)師和藥師的關(guān)注。

甘草次酸與δ 4-5-β還原酶的親和力大于類固醇，阻礙了醛固酮和類固醇在肝臟的滅活，產(chǎn)生明顯的鹽皮質(zhì)激素樣作用。同時甘草次酸還能夠抑制腎臟11-β羥基類固醇脫氫酶2型，阻止體內(nèi)氫化可的松轉(zhuǎn)化為可的松，氫化可的松的結(jié)構(gòu)與醛固酮類似，可與腎臟內(nèi)的鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮鹽皮質(zhì)激素樣作用[9-11]。假性醛固酮增多癥患者血液中醛固酮的水平正?；蚪档停R床表現(xiàn)出醛固酮增多的癥狀，主要特征是血壓升高、低血鉀及水鈉潴留。

本研究結(jié)果表明，使用復(fù)方甘草酸苷注射液的患者血壓升高的發(fā)生率為18.67%，男性、年齡>60歲、復(fù)方甘草酸苷日劑量>60 ml以及合并高血壓的患者在使用復(fù)方甘草酸苷治療的過程中發(fā)生血壓升高的風險較高。低鉀血癥的發(fā)生率為12.33%，年齡>60歲及合并高血壓的患者發(fā)生低鉀血癥的風險較高。

高齡患者使用復(fù)方甘草酸苷時更容易發(fā)生血壓升高和低鉀血癥，可能是因為隨著年齡增長，血液中氫化可的松、尿游離氫化可的松與可的松的比值及其代謝物的比值都會增高，從而導(dǎo)致其體內(nèi)11-β羥基類固醇脫氫酶2型的活性降低[12]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活在原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制中占有重要地位，研究表明，原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)的醛固酮水平高于正?；颊遊13-15]。高血壓患者在使用復(fù)方甘草酸苷治療時，可能會因為體內(nèi)醛固酮水平的進一步升高而引起血壓上升及低鉀血癥。

4 小結(jié)

隨著復(fù)方甘草酸苷注射液在臨床的廣泛使用，其對血壓及電解質(zhì)水平的影響應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員的重視。尤其是男性患者、高齡患者、使用高劑量復(fù)方甘草酸苷注射液的患者以及合并高血壓的患者，在使用復(fù)方甘草酸苷的治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測血壓及電解質(zhì)水平。一旦發(fā)生血壓升高或低鉀血癥，應(yīng)及時給予對癥治療，必要時停止使用復(fù)方甘草酸苷注射液。此外，臨床在超適應(yīng)證或超劑量使用復(fù)方甘草酸苷注射液時，應(yīng)充分評價其收益是否大于風險。