辛麗娟，寧建峰，王新婷，吳嘉鳴，彭 一，鮑喜靜（.張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北 張家口 075000；.張家口市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000；.張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病門診，河北 張家口 075000；.張家口市第一醫(yī)院內(nèi)分泌一科，河北 張家口 075000）

糖尿病是一種代謝性疾病，其中以2型糖尿病 （type 2 diabetes mellitus，T2DM）最為多見，發(fā)病人群以40歲以上為主，臨床主要表現(xiàn)為高血糖，伴有肥胖、高血壓、血脂異常等，嚴(yán)重威脅生命健康[1]。T2DM是由胰島素分泌失衡或胰島β細(xì)胞功能受損所致，有效控制血糖水平是治療關(guān)鍵。臨床用于治療T2DM的藥物主要包括胰島素類、雙胍類、磺酰脲類等傳統(tǒng)藥物和以胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑類為代表的新型藥物[2]。臨床研究表明，單一的傳統(tǒng)藥物治療T2DM往往效果欠佳，貝那魯肽作為我國(guó)首個(gè)治療糖尿病的GLP-1受體激動(dòng)劑類原創(chuàng)藥物，可以發(fā)揮速效胰島素的作用，其臨床應(yīng)用價(jià)值得到越來越多專家學(xué)者的認(rèn)可[3]。在上述研究背景下，本研究利用注射貝那魯肽和胰島素或口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用來控制T2DM患者血糖濃度，通過與單一注射胰島素比較，來評(píng)價(jià)聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)際效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究的方法，選取2019年 3月- 12月在本院接受治療的T2DM患者48 例，隨機(jī)平均分為3組：治療1組（口服二甲雙胍聯(lián)合貝那魯肽）、治療2組（注射胰島素聯(lián)合貝那魯肽）、對(duì)照組（單純注射胰島素）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2017版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，入選患者年齡為20 ～ 65歲，BMI≥28.0 kg·m-2（體型偏胖，患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)為正常人2倍），糖化血紅蛋白在7% ～ 9%，且經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并自愿簽署知情同意書（LW2021007）。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腎功能不全、各種傳染病、癌癥、嚴(yán)重高血壓、風(fēng)濕性疾病或甲狀腺疾病等患者；合并糖尿病急性并發(fā)癥、糖尿病酮癥酸中毒患者。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)胰島素治療：0.2 ～ 0.3 IU·kg-1·d-1飯前15 min皮下注射胰島素（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，規(guī)格：10 mL∶400單位），tid。治療1組：餐前5 min皮下注射貝那魯肽[上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司，規(guī)格：2.1 mL∶4.2 mg（42 000 U）]0.1 mg，tid；同時(shí)早、晚餐后分別口服二甲雙胍0.5 g。治療2組：皮下注射貝那魯肽（同治療1組），同時(shí)注射胰島素（同對(duì)照組）。

1.3 臨床效果評(píng)價(jià)

治療1個(gè)月后，比較3組患者的糖化血紅蛋白（HbAlc）、靜脈血漿空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2h PBG）、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括低血糖、頭痛、食欲下降、惡心嘔吐、呼吸道感染。采用美國(guó)醫(yī)學(xué)局開發(fā)的SF-36量表[5]（健康調(diào)查簡(jiǎn)表）對(duì)患者治療前后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

1.4 炎癥因子檢測(cè)

采用ELISA法檢測(cè)采集血漿樣本中的炎癥因子，包括單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素8（IL-8）和腫瘤壞死因子（TNF-α）。ELISA試劑盒購(gòu)自深圳欣博盛生物科技有限公司，BIO-RAD酶標(biāo)儀型號(hào)為Model 680。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 16.0對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料非正態(tài)分布時(shí)，比較中位數(shù)及四分位數(shù)間距，P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較

所有患者一般資料比較包括患者年齡、性別、病程、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、HbAlc和基線用藥情況，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），詳見表1。

表1 患者一般資料比較. n = 16Tab 1 Comparison of general information of patients. n = 16

2.2 治療效果

各組在治療前后各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯改善（P＜0.05）；治療1組與治療2組之間在治療后差異不顯著（P＞ 0.05）；治療1組與對(duì)照組、治療2組與對(duì)照組相比，各項(xiàng)指標(biāo)均得到明顯改善，差異顯著（P＜ 0.05）。詳見表2。

表2 各組患者治療前后指標(biāo)比較. n = 16Tab 2 Indexes comparison of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.3 炎癥因子

如表3所示，各組患者的炎癥因子水平（MCP-1、CRP、IL-8、TNF-α）在治療后均明顯降低，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后，治療1組和治療2組的炎癥因子水平較對(duì)照組均改善明顯（P＜ 0.05），但治療1組與治療2組之間差異不顯著（P＞ 0.05）。

表3 各組患者治療前后炎癥因子水平比較. n = 16Tab 3 Comparison of inflammatory factor of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.4 生活質(zhì)量評(píng)估

如表4所示，各組患者的生活質(zhì)量在治療后均得到明顯提高，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；治療后，治療1組和治療2組的生活質(zhì)量水平較對(duì)照組均明顯改善（P＜ 0.05），但治療1組與治療2組之間差異不顯著（P＞ 0.05）。

表4 各組患者治療前后生活質(zhì)量比較. n = 16Tab 4 Comparison of life quality of three groups of patients before and after treatment. n = 16

2.5 三組治療過程中不良反應(yīng)比較

治療過程中，對(duì)照組僅發(fā)生低血糖1例。治療1組發(fā)生低血糖1例，食欲下降1例。治療2組僅發(fā)生惡心嘔吐1例。三組不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，且無明顯差異（χ2= 0.55，P＞ 0.05）。

3 討論

貝那魯肽是我國(guó)第一個(gè)自主研發(fā)的用于T2DM治療的基因工程藥物，其氨基酸序列的活性成分與人體GLP-1相同。貝那魯肽可促進(jìn)胰島素合成和分泌，控制胰高血糖素釋放；同時(shí)能夠通過減緩胃排空速度，降低攝食沖動(dòng)，是臨床常用的降糖藥[6]。自2017年以來的相關(guān)研究表明，貝那魯肽可以下調(diào)TNF-α等多種因子水平，保護(hù)腎臟功能，減少T2DM腎病等并發(fā)癥的發(fā)生[7]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，治療1組和治療2組的HbAlc、FPG、2h PBG、BMI、TC、TG和LDL-C均明顯低于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)估明顯優(yōu)于對(duì)照組，而治療1組與治療2組之間差異不顯著，表明貝那魯肽聯(lián)合口服降糖藥或注射胰島素均能有效改善患者臨床指標(biāo)，降低炎癥反應(yīng)，效果優(yōu)于單一使用胰島素。探究其機(jī)制，一方面貝那魯肽屬于GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物，具有雙重降糖作用，可降低血糖水平，調(diào)節(jié)患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝，控制患者體重；同時(shí)減少血糖去路，從而降低患者血脂水平[8]。相關(guān)研究報(bào)道，貝那魯肽在接種人體后，血漿中的藥物濃度可以迅速達(dá)到峰值（20 min內(nèi)達(dá)到約642 ng·L-1），半衰期11 min，并且可在體內(nèi)完全清除（無藥物蓄積），不會(huì)通過血腦屏障，主要分布在血漿和排泄系統(tǒng)，因此具有降解速度快、療效好、安全性高的特點(diǎn)[9]。另一方面，研究[10]表明，糖尿病導(dǎo)致的患者體內(nèi)高糖環(huán)境可引起彌漫性血管炎癥反應(yīng)，而其廣泛的血管炎癥反應(yīng)也可能破壞胰島素調(diào)控機(jī)體血糖水平的功能，從而進(jìn)一步加重T2DM患者病情。MCP-1是單核細(xì)胞趨化因子，表達(dá)上調(diào)會(huì)介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞在局部的募集和浸潤(rùn)，導(dǎo)致慢性炎性反應(yīng)，多見于T2DM的并發(fā)癥[11]。CRP表達(dá)上調(diào)會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管壁增厚及彈性下降，嚴(yán)重時(shí)引起T2DM血管并發(fā)癥[12]。TNF-α是單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的產(chǎn)物，是全身炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，可以反映T2DM病程[13]。IL-8也是典型的促炎介質(zhì)，可以維持炎癥狀態(tài)[14]。貝那魯肽可通過對(duì)葡萄糖濃度依賴的促胰島素分泌作用，促進(jìn)胰島素體內(nèi)合成作用，促進(jìn)β細(xì)胞的分化生成，抑制胰高血糖素的釋放作用，同時(shí)提高對(duì)胰島素受體敏感性，可改善T2DM患者體內(nèi)高糖環(huán)境，破壞條件致病菌等病原微生物的滋生環(huán)境，從而降低機(jī)體炎癥應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)各炎癥因子水平[15]。此外，治療1組與治療2組的差異均不顯著，提示貝那魯肽聯(lián)合口服降糖藥或注射胰島素的控糖效果均較佳，且無明顯差異，這表明貝那魯肽聯(lián)合用藥的適用范圍較廣。另外，本研究治療1組與對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能是由于使用貝那魯肽所致，但也可能是由于使用胰島素和口服二甲雙胍不同引起的差異，具體相關(guān)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，貝那魯肽聯(lián)合常規(guī)治療藥物可以有效降低T2DM患者血糖濃度，降低患者藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善各項(xiàng)臨床指標(biāo)，降低炎癥因子水平，提高患者生活質(zhì)量，效果優(yōu)于單一使用胰島素，具有一定的臨床用藥參考價(jià)值。