王媒西 趙圓圓 楊博 魏來 陳棟 蔣繼貧 陳知水

原發(fā)性肝癌（肝癌）是中國最常診斷的惡性腫瘤之一，在60歲以下男性患者中排第1位，也是與腫瘤相關(guān)死亡的主要原因[1-2]。肝癌的治療方法有多種，經(jīng)證實(shí)具有生存獲益的主要有手術(shù)切除、肝移植、化學(xué)藥物治療（化療）、放射治療（放療）、射頻消融、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和靶向藥物治療等[3-5]。其中肝移植具有完整切除腫瘤及肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶、避免剩余肝臟組織再發(fā)腫瘤的獨(dú)特優(yōu)勢，同時(shí)可治愈肝硬化、門靜脈高壓等，降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)[6-8]。然而，根據(jù)中國肝移植注冊中心數(shù)據(jù)，近5年我國肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)25%～44%，即使按照嚴(yán)格的米蘭標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)率也高達(dá)26%，我國肝癌肝移植受者5年生存率僅為46.8%，5年累積復(fù)發(fā)率為36.7%[9-12]。如何改善肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的生存仍是一大難點(diǎn)，目前仍無有效改善生存的方法，尤其是多部位的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究單中心回顧性分析比較不同抗腫瘤治療方法對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年1月1日至2018年12月31日145例肝癌肝移植受者的臨床資料。其中男137例，女8例，年齡（48±10）歲，原發(fā)病包括乙型病毒性肝炎（乙肝）后肝癌135例，酒精性肝病后肝癌3例，其他原因肝癌7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行肝移植手術(shù)治療；（2）經(jīng)病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌；（3）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）圍手術(shù)期因非腫瘤原因死亡；（2）術(shù)后病理學(xué)檢查確診為非原發(fā)性肝癌；（3）臨床資料缺乏的失訪；（4）年齡＜18歲。手術(shù)方式均采用經(jīng)典或背馱式原位肝移植術(shù)。本次研究方案已通過華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 免疫誘導(dǎo)與免疫抑制方案

免疫誘導(dǎo)方案為術(shù)中給予甲潑尼龍（500 mg）+巴利昔單抗（20 mg），術(shù)后4 d給予第2劑巴利昔單抗（20 mg）。術(shù)后早期給予他克莫司+嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF）+糖皮質(zhì)激素的免疫抑制方案，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至撤除。維持免疫抑制方案為他克莫司+MMF或西羅莫司+低劑量他克莫司。

1.3 隨訪內(nèi)容

肝移植術(shù)后1年內(nèi)每個(gè)月監(jiān)測1次甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP），每3個(gè)月進(jìn)行1次超聲和（或）CT檢查。肝移植術(shù)后1年后每3個(gè)月監(jiān)測1次AFP，每6個(gè)月進(jìn)行1次超聲和（或）CT檢查。經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)有肝內(nèi)和（或）肝外腫瘤視為肝癌移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。采用電話或門診隨訪方式進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間截止至2019年12月31日。

1.4 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的抗腫瘤治療方法

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后抗腫瘤治療方法包括：（1）局部治療，對(duì)于術(shù)后可手術(shù)切除的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，首選手術(shù)切除，對(duì)于不可手術(shù)切除的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，選擇射頻消融；（2）靶向藥物治療，采用索拉非尼；（3）放療和化療，適用于無法手術(shù)切除或射頻消融的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，化療方案為奧沙利鉑+卡培他濱，3周為1個(gè)療程，共6個(gè)療程。

1.5 研究內(nèi)容

分析肝癌肝移植受者術(shù)后總體生存情況及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況；比較不同抗腫瘤治療方法對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的療效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法分析受者帶瘤生存期，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肝癌肝移植受者總體生存情況

隨訪截止至2019年12月31日，145例肝癌肝移植受者中，44例（30.3%）受者死亡，其中1例術(shù)后4個(gè)月因感染死亡，1例術(shù)后6個(gè)月因移植物抗宿主疾病死亡，1例術(shù)后4個(gè)月因急性排斥反應(yīng)死亡，其余41例因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。肝癌肝移植受者總體生存期為23（14，35）個(gè)月，術(shù)后1、2、3年總體生存率分別為87.6%、71.7%、60.0%。

2.2 肝癌肝移植受者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況

145例肝癌肝移植受者中，65例（44.8%）發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，中位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間為6個(gè)月，其中52例（80%）受者在肝移植術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。中位帶瘤生存期為10個(gè)月，中位總體生存期為18個(gè)月。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后1、2、3年受者生存率分別為45.5%、28.4%、6.4%。其中移植肝復(fù)發(fā)11例（17%），肺轉(zhuǎn)移15例（23%），骨轉(zhuǎn)移3例（5%），多處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移36例（55%）。

2.3 不同抗腫瘤治療方法對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的療效

65例術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的受者中，1例行再次肝移植后腸穿孔死亡，其余64例受者分別接受靶向藥物治療，局部治療，放、化療或未接受抗腫瘤治療，其各項(xiàng)臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＞0.05，表1）。20例（31%）受者未接受抗腫瘤治療，中位帶瘤生存期為3個(gè)月；44例（68%）受者接受抗腫瘤治療，中位帶瘤生存期為20個(gè)月，接受抗腫瘤治療受者的帶瘤生存期較未接受抗腫瘤治療受者延長（P＜0.001，圖 1A）。

表1 接受不同抗腫瘤治療方法的受者的臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of recipients with different anti-tumor therapies

接受抗腫瘤治療的受者中，9例（14%）受者接受局部治療，中位帶瘤生存期為8個(gè)月；11例（17%）受者接受放、化療，中位帶瘤生存期為11個(gè)月；24例（37%）受者接受靶向藥物治療，中位帶瘤生存期為22個(gè)月。接受靶向藥物治療受者的帶瘤生存期較接受其他抗腫瘤治療受者延長（P=0.03）；接受局部治療和放、化療受者的帶瘤生存期較未接受抗腫瘤治療受者延長（P=0.004，圖1B）。

圖1 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的生存分析Figure 1 Survival analysis of recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer

65例腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者中，36例（55%）接受西羅莫司治療受者的中位帶瘤生存期與29例未接受西羅莫司治療的受者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14個(gè)月比8個(gè)月，Z=-0.416，P=0.677）。在未接受抗腫瘤治療的20例受者中，5例接受西羅莫司治療受者的中位帶瘤生存期與15例未接受西羅莫司治療的受者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（3個(gè)月比2個(gè)月，Z=-0.088，P=0.933）。

3 討 論

肝癌起病隱匿，早期診斷困難，往往發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，很大一部分超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)[13-15]。中國肝癌發(fā)病特點(diǎn)包括肝功能尚可、發(fā)病年齡早、腫瘤直徑大，巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期晚期、門靜脈侵襲、血栓形成及肝外擴(kuò)散率高，25%～70%的肝癌患者診斷時(shí)已為晚期，中位生存期較西方國家短，預(yù)后不佳[13,16]。本中心近4年共收治145例肝癌肝移植受者，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高（44.8%）。肝癌肝移植術(shù)后一旦復(fù)發(fā)，通常預(yù)后不良，有研究顯示復(fù)發(fā)受者的中位生存期僅為11～13個(gè)月[17-18]。本研究中，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的中位帶瘤生存期為10個(gè)月，與之接近。

索拉非尼是首個(gè)被批準(zhǔn)用于肝癌的靶向藥物，是一種多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑?？赏ㄟ^抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)通路直接抑制腫瘤生長，或通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤生長[3,19]。2017年，美國一項(xiàng)研究對(duì)索拉非尼作為肝移植和肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)的抗腫瘤用藥的安全性和有效性進(jìn)行了回顧性分析，認(rèn)為索拉非尼靶向治療對(duì)肝癌肝移植受者是有效和安全的[20]。Tomonari等[21]多中心回顧性觀察了不可手術(shù)切除的肝癌患者予以索拉非尼的治療效果，治療后患者的中位生存期為20個(gè)月，無進(jìn)展生存期為5個(gè)月。目前對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的靶向藥物治療尚無大樣本量的研究，本中心小樣本量研究結(jié)果提示，使用索拉非尼靶向治療的受者具有較好的生存獲益，中位帶瘤生存期為22個(gè)月，而接受放、化療的受者僅為11個(gè)月。

本研究中局部治療受者的帶瘤生存期較靶向藥物治療受者短，但行局部治療的受者僅9例，因此不能得出局部治療效果較靶向藥物治療效果差的結(jié)論。目前仍認(rèn)為手術(shù)切除和射頻消融對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效最佳[11-12,22-24]。de'Angelis等[18]系統(tǒng)分析結(jié)果顯示，肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的中位生存期為13個(gè)月，采用局部治療（手術(shù)切除和射頻消融）的受者中位生存期為21個(gè)月，采用索拉非尼治療的受者為12個(gè)月，而采用支持治療的受者僅3個(gè)月。然而，肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)多為多灶性，可行局部治療的受者≤31%[25]。本研究也只有14%的受者可行局部治療。

本研究結(jié)果顯示，化療和放療可延長肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的生存期。盡管化療對(duì)肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效存在爭議，但仍作為一種可行的、不良反應(yīng)小的方法廣泛應(yīng)用于臨床治療，有可能延長受者生存期[26]。我們前期研究也提示化療可延長肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者的生存期[27]。放療對(duì)于不能手術(shù)切除或射頻消融的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶，具有一定控制腫瘤進(jìn)展的作用[28-29]。以西羅莫司為主的免疫抑制方案可以降低肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提高總體生存率[30-31]，但同時(shí)也有研究表明西羅莫司并非對(duì)所有肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移受者有效[32]。本研究中應(yīng)用西羅莫司和未應(yīng)用受者的帶瘤生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏倚，且樣本量較少，需要進(jìn)行更大樣本量和更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去證實(shí)研究結(jié)論。

綜上所述，對(duì)于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的受者，我們認(rèn)為要積極采用抗腫瘤治療方法來延緩腫瘤的進(jìn)展。對(duì)于無法手術(shù)切除的多灶性腫瘤，應(yīng)用靶向藥物治療可延長受者的帶瘤生存期，而放、化療也有助于延長受者的帶瘤生存期。