胡春蘭 于慧智 王凈 李小杉 胡春曉

肺移植是治療終末期肺疾病的唯一有效方式，但國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）報告顯示，肺移植受者的早期預后遠不如其他實體器官移植受者，術后中位生存期僅6.7年，其中原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）是影響其預后的主要原因之一。據(jù)報道，肺移植術后PGD 的發(fā)生率高達30%，嚴重影響肺移植受者術后生存率及生活質(zhì)量[1]。目前，大量文獻對PGD的危險因素展開研究，本文對肺移植術后發(fā)生PGD的危險因素進行綜述，旨在為臨床提供參考。

1 PGD的定義和發(fā)病機制

1.1 PGD的定義

2005年，ISHLT給PGD設立了診斷標準和分級體系[2]，PGD的分級用動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）/吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）（P/F比值）計算的低氧血癥和術后72 h內(nèi)的彌漫性肺浸潤程度來描述[3]。2016年，ISHLT工作組對PGD分級進行了更新：（1）肺部影像學表現(xiàn)正常時，無論P/F比值大小，都視為0級PGD；（2）在雙側(cè)肺浸潤情況下使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）應被視為3級PGD，而ECMO用于無浸潤的非缺氧適應證應被視為不可分級；（3）使用一氧化氮或其他可能改善氧合的藥物不影響PGD分級[4]。

1.2 PGD的發(fā)病機制

PGD是一種急性肺損傷，組織學特征包括中性粒細胞浸潤、肺泡水腫和毛細血管炎，是由供者腦死亡，機械通氣，供者器官獲取、保存和缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）等多種因素導致的最終結(jié)果。IRI在PGD過程中起著重要作用，傳統(tǒng)的PGD形式的特點通常是再灌注后不久活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）快速積累，煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶、黃嘌呤氧化酶和髓過氧化物酶等生成ROS的酶活性增加，抗氧化能力降低以及氧化應激產(chǎn)生，導致上皮細胞和內(nèi)皮細胞損傷，引起先天性免疫系統(tǒng)激活，觸發(fā)細胞炎癥的級聯(lián)反應，釋放炎癥因子，進而導致血小板聚集和微血管血栓形成[5-6]。這一過程引起受者T細胞和中性粒細胞的招募、定位和激活，導致肺水腫、氣體交換受損和肺順應性降低，從而發(fā)生PGD。此外，Bharat等[6]提出了PGD的第2種形式，即終末期肺疾病慢性炎癥導致術前產(chǎn)生自身抗體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G，介導了術后PGD的發(fā)生。第2種形式可能單獨存在，也可能與傳統(tǒng)形式的PGD共同存在。

2 肺移植術后PGD的危險因素

2.1 供者相關的因素

供者因素包括年齡、吸煙史、酗酒史、既往疾病、死亡原因、肥胖和供肺尺寸等[7-8]。供者吸煙史是受者肺移植術后發(fā)生PGD的獨立危險因素。吸煙可能通過誘導氧化損傷而增加IRI，從而導致PGD。Porteous等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與接受無吸煙史供者供肺的受者相比，接受有吸煙史供者供肺的受者肺移植術后發(fā)生3級PGD的風險增加了7%。然而，盡管供者吸煙導致接受其供肺的受者預后較差，但接受了肺移植的受者生存率仍然高于移植等待名單上的患者。此外，有研究表明，接受酗酒供者供肺的受者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征的風險增加，可誘發(fā)嚴重的PGD[10-11]。Camargo等[12]在對供肺的研究中發(fā)現(xiàn)，酗酒供者的支氣管肺泡灌洗液中CXC趨化因子配體（CXC chemokine ligand，CXCL）8水平比未酗酒供者升高5倍，提示前者的供肺存在一定程度的炎癥反應。

供者死亡原因也對肺移植術后PGD存在影響。肺栓塞、誤吸、神經(jīng)源性損傷、心肺復蘇、大量輸血等可導致大量炎癥因子釋放，肺組織發(fā)生急性損傷，從而增加肺移植術后發(fā)生PGD的風險。性別、非裔美籍曾被認為是肺移植術后發(fā)生PGD的危險因素，但最近的研究顯示這些因素對術后PGD并無影響[13]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)一些供者相關因素對肺移植術后PGD的發(fā)生具有保護作用。研究顯示，供肺尺寸偏大可降低雙肺移植術后3級PGD的發(fā)生風險[14]。另外，對于有肺動脈高壓的受者，供者肥胖可以延緩3級PGD的進展[9]。

2.2 供肺獲取和保存相關的因素

以往供肺多來自腦死亡器官捐獻（donation after brain death，DBD）。擴大標準供者可以拓寬捐獻器官的來源，而擴大標準供者多為心臟死亡器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）。盡管多個研究指出DCD與DBD供肺肺移植受者的PGD發(fā)生率和生存率差異無統(tǒng)計學意義[15-17]，但Thuong等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，接受因心肺復蘇失敗而進行器官捐獻的DCD供肺，肺移植受者術后3級PGD發(fā)生率和病死率更高。

體外肺灌注（exvivolung perfusion，EVLP）是一種離體肺的生理學評估方法，并可在一定程度上修復邊緣供肺。研究發(fā)現(xiàn)，使用EVLP不會增加肺移植術后PGD的發(fā)生風險，反而對PGD的發(fā)生和發(fā)展具有一定的延緩作用[19]。EVLP可通過機械灌注有效消除肺不張，抑制低氧時的血管收縮，并通過逆行灌注清除肺微血管中的小血塊，減少供肺血管的栓塞[20]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，在灌注液中加入針對損傷因素的一種或多種藥物如前列腺素類藥物、一氧化氮、表面活性物質(zhì)、P物質(zhì)拮抗劑及氧自由基清除劑等，可以提高供者器官質(zhì)量、延長器官保存時間和降低肺移植術后PGD的發(fā)生率[20-21]。

最近，Tane等[22]對保留支氣管動脈循環(huán)（bronchial-arterial-circulation-sparing，BACS）的供肺保存方法進行研究發(fā)現(xiàn)，供肺支氣管動脈循環(huán)中斷可導致微血管系統(tǒng)受損，進而引起PGD，通過BACS供肺保存的方法可保護肺原有的雙循環(huán)，促進肺移植術后微血管系統(tǒng)的恢復，預防術后PGD的發(fā)生。

供肺保存液對肺移植術后PGD具有一定的影響。一項對Perfadex、Euro-Collins和Papworth三種保存液的對比研究顯示，Perfadex能夠預防中重度PGD，而Euro-Collins可能增加術后PGD的發(fā)生率[23]。因為Euro-Collins保存液是一種高鉀溶液，會引起血管收縮，而Perfadex保存液是一種低鉀葡聚糖溶液，葡聚糖保留在血管內(nèi)，可將組織間液從間質(zhì)肺組織中吸入血管，從而減少水腫，改善微循環(huán)[13]。

2.3 受者相關的因素

受者因素如年齡、性別、潛在的肝或腎損傷、糖尿病等與肺移植術后發(fā)生PGD的風險存在相關性[3]。當受者的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）≥25 kg/m2時，肺移植術后發(fā)生PGD的風險明顯增加，BMI每增加5 kg/m2，發(fā)生PGD的風險增加40%[7]。除了BMI外，血漿瘦素水平較高和CT測量的腹部皮下脂肪含量較高與3級PGD發(fā)生風險增加相關[24-25]。肥大的脂肪細胞可產(chǎn)生白細胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和單核細胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1，加重機體炎癥反應。另外，脂肪組織活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）清除受損和循環(huán)游離脂肪酸增多，均會導致PGD的發(fā)生風險增加。

受者原發(fā)病是肺移植術后發(fā)生PGD的重要危險因素。慢性阻塞性肺疾病患者發(fā)生PGD的風險最低，而彌漫性肺實質(zhì)性疾病如特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者發(fā)生PGD的風險相對較高[3,26]。其他肺移植術后發(fā)生PGD的危險因素包括原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓、術中肺動脈壓升高、結(jié)節(jié)病、肺血腫或肺挫裂傷等[3,27]。

2.4 手術相關的因素

2.4.1 手術方式 由于不同移植中心的手術方式和操作流程存在差異，肺移植術后PGD發(fā)生的手術相關危險因素尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)支撐。之前研究認為雙肺移植術后PGD的發(fā)生率低于單肺移植[24]，但是近期多項研究表明，單肺移植或雙肺移植與術后PGD的發(fā)生率無顯著相關性[7]。此外，Geube 等[28]發(fā)現(xiàn)，術中延遲關胸的受者肺移植術后PGD更為嚴重。冷缺血時間也被證實與術后PGD的發(fā)生具有相關性[29]。

2.4.2 機械循環(huán)支持 肺移植術中機械循環(huán)支持包括體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）、靜脈-動脈ECMO（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）和靜脈-靜脈ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）。

目前，CPB是IRI、術后嚴重PGD的重要危險因素[30]，可能與炎癥介質(zhì)的激活、肺水腫的加重及轉(zhuǎn)流時間的延長有關。一項研究分析比較了術中應用ECMO和CPB的受者的PGD發(fā)生率，結(jié)果顯示，ECMO組受者術后PGD發(fā)生率低于CPB組[31]。另外，該研究表明，ECMO組受者術后腎臟并發(fā)癥發(fā)生率降低，機械通氣需求減少，重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）入住時間和總住院時間縮短[31]。雖然應用CPB和ECMO都與出血及血管并發(fā)癥相關，但ECMO使用的肝素鈉較少，循環(huán)回路較短，因此，ECMO組受者出血和輸血較CPB組減少[32]。VA- ECMO在肺移植過程中可以控制移植肺再灌注的血流量，能夠穩(wěn)定受者的血流動力學，減少術后PGD的發(fā)生[33]。而與VA-ECMO相比，VV-ECMO侵入性小，血管并發(fā)癥更少[32]。鑒于以上優(yōu)勢，與CPB相比，目前ECMO已經(jīng)成為肺移植手術中優(yōu)先采用的循環(huán)支持方式[34-36]。

2.4.3 術中液體管理 研究表明，術中大量輸血是術后發(fā)生PGD的獨立危險因素之一[37]，輸注紅細胞超過1 L（約4 U紅細胞）的受者術后PGD的發(fā)生率明顯升高，原因在于輸血可引起輸血相關性肺損傷。Seay等[38]和Syrett等[39]研究發(fā)現(xiàn)，新鮮冷凍血漿/紅細胞輸注比例的增加與肺移植術后PGD的嚴重程度呈正相關。在液體輸注方面，Geube等[28]發(fā)現(xiàn)，在手術過程中輸液每增加1 L，PGD的發(fā)生風險增加22%。

2.4.4 術中麻醉管理 肺移植麻醉管理過程可發(fā)生顯著的血流動力變化，貫穿于全身麻醉誘導、單肺通氣和肺動脈鉗夾閉期間以及移植肺再灌注、再通氣等過程[40]。肺移植受者術前常伴有低氧血癥、高碳酸血癥、酸中毒、焦慮、低體溫和交感神經(jīng)刺激等，易使肺血管阻力增加，引起右心室后負荷增加，可導致急性右心失代償、低血壓、冠狀動脈灌注不足和心臟驟停[41]。因此術前對肺移植受者進行嚴格的評估并做好充分的準備能夠減少術后PGD的發(fā)生[42]。

在術中麻醉管理過程中，與全憑靜脈麻醉相比，采用七氟醚麻醉對小鼠肺進行預處理對PGD和急性排斥反應都有保護作用[43]?？赡苁怯捎谘装Y因子的產(chǎn)生減少和抑炎巨噬細胞的誘導增加所致。Martin等[44]對1 200例肺移植受者進行的多中心前瞻性隊列研究表明，移植肺再灌注期間，當FiO2＞0.4時，隨著FiO2的增加，PGD的發(fā)生率升高，可能與高氧誘導的氧化損傷有關。此外，術中潮氣量較高和未接受肺保護性通氣與受者肺移植術后24～72 h發(fā)生3級PGD的風險增加相關。表明肺移植術后根據(jù)供肺大小和肺保護性通氣策略調(diào)整呼吸機參數(shù)設置可以降低PGD的發(fā)生風險[44]。

3 小 結(jié)

PGD是導致肺移植受者術后發(fā)生嚴重并發(fā)癥和病死率增加的主要原因之一。制定防治PGD的策略是提高手術成功率和受者預后的重要環(huán)節(jié)。肺移植受者術后發(fā)生PGD的危險因素包括供者、受者、手術、麻醉等多方面。在不增加PGD風險的情況下擴大供者庫，在供肺保存階段積極預防PGD，改善受者自身因素，肺移植術中選擇合適的循環(huán)支持方式、減少輸血以及加強麻醉管理等可以有效預防術后PGD。其中，不斷改進供肺保存液和EVLP技術很可能在未來預防肺移植術后PGD中發(fā)揮重要作用。