孫赫 孫旖旎 程穎

器官移植是臨床上治療終末期器官衰竭的重要手段，也是20世紀(jì)最令人矚目的醫(yī)學(xué)成就之一。絕大多數(shù)器官移植受者都不可避免地需要在術(shù)后終身接受免疫抑制治療。目前常規(guī)的免疫抑制方案為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）類藥物聯(lián)合嗎替麥考酚酯，有時(shí)還需聯(lián)合糖皮質(zhì)激素[1]?，F(xiàn)有的免疫抑制方案已經(jīng)取得了令人滿意的近期療效，但遠(yuǎn)期療效仍不理想[2-3]。

以CNI類藥物為基礎(chǔ)的二聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制方案可以有效地預(yù)防移植受者術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，但因其作用靶點(diǎn)廣泛，而并非特異性、精準(zhǔn)性地針對(duì)免疫系統(tǒng)，同時(shí)也給受者帶來了很多不利的脫靶效應(yīng)，如腎毒性、神經(jīng)毒性、高血壓病、代謝性并發(fā)癥（移植后糖尿病、高脂血癥等）[4-10]。鑒于此，移植免疫工作者開始不斷探索新的特異性針對(duì)免疫細(xì)胞的藥物來取代CNI類藥物，于是共刺激阻滯劑便在此背景下應(yīng)運(yùn)而生。貝拉西普是世界范圍內(nèi)第1個(gè)也是目前唯一一個(gè)用于腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)治療的共刺激阻滯劑，本文對(duì)其臨床療效及臨床應(yīng)用做一綜述，旨在為優(yōu)化臨床免疫抑制方案提供參考。

1 共刺激阻滯劑的問世

T細(xì)胞的活化至少需要2個(gè)獨(dú)立信號(hào)的刺激[11-12]。第一信號(hào)來自于T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）和CD4或CD8分子同抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）提呈的主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）-肽復(fù)合物的結(jié)合；第二信號(hào)來自于T細(xì)胞和APC表面的共刺激分子的相互作用。而共刺激阻滯劑的原理則是通過特異性阻斷T細(xì)胞活化的第二信號(hào)，抑制T細(xì)胞的活化和增殖，從而達(dá)到預(yù)防排斥反應(yīng)發(fā)生的目的[13]。

T細(xì)胞表面可以表達(dá)不計(jì)其數(shù)的共刺激或共抑制分子，最先受到關(guān)注的是其中最經(jīng)典的、也是在T細(xì)胞免疫應(yīng)答中起到至關(guān)重要作用的共刺激分子——CD28[14-15]。最初人們發(fā)現(xiàn)針對(duì)CD28受體的直接阻滯劑可以顯著抑制T細(xì)胞的增殖，但是傳統(tǒng)的抗CD28抗體都或多或少地保留了一定的激動(dòng)活性[16-17]，這也大大阻礙了CD28受體直接阻滯劑的臨床應(yīng)用，并迫使人們將目光轉(zhuǎn)移到了針對(duì)CD28受體的間接阻滯劑——貝拉西普（belatacept）。貝拉西普是細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen，CTLA）-4免疫球蛋白融合蛋白，它并不是一種抗體，而是CTLA-4分子的類似物，它的作用原理是選擇性地與CD28和CTLA-4分子的共同配體CD80（B7-1）、CD86（B7-2）結(jié)合，從而達(dá)到阻斷CD28受體的目的[13]。貝拉西普也是臨床上另一種CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白藥物——阿巴西普（abatacept）的升級(jí)產(chǎn)品，比阿巴西普具有更強(qiáng)的CD80和CD86結(jié)合力。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)同時(shí)發(fā)現(xiàn)，貝拉西普可顯著地提高同種異體移植物的存活率[18-19]，因此貝拉西普很快于2011年被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)，成為世界范圍內(nèi)第1個(gè)也是目前唯一一個(gè)用于腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)治療的共刺激阻滯劑，現(xiàn)已在歐美國(guó)家廣泛使用。略為遺憾的是，貝拉西普尚未在我國(guó)被批準(zhǔn)使用，仍處于臨床試驗(yàn)階段。

2 貝拉西普的臨床療效

2.1 貝拉西普的有效性

對(duì)于貝拉西普的臨床療效評(píng)價(jià)，世界范圍內(nèi)已開展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。首先是Vincenti等[20]在著名綜合類醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究。該試驗(yàn)比較了以貝拉西普為基礎(chǔ)的免疫抑制方案和以CNI類藥物中的代表藥物——環(huán)孢素為基礎(chǔ)的免疫抑制方案的臨床療效差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在腎移植術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，貝拉西普組受者的移植物功能[腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）]顯著優(yōu)于環(huán)孢素組，同時(shí)慢性移植腎腎?。╟hronic allograft nephropathy，CAN）的發(fā)生率顯著低于環(huán)孢素組。

鑒于這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)令人鼓舞的結(jié)果，一項(xiàng)名為“貝拉西普作為一線免疫抑制劑的腎臟保護(hù)及臨床療效評(píng)估試驗(yàn)”（Belatacept Evaluation of Nephroprotection and Efficacy as Firstline Immunosuppression Trial，BENEFIT）的臨床試驗(yàn)研究迅速開展起來[21]。這是一項(xiàng)由世界范圍內(nèi)100多個(gè)移植中心參與的多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲，接受活體供腎腎移植或標(biāo)準(zhǔn)尸體供腎腎移植的受者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：供者年齡≥60歲，或供者年齡≥50歲并同時(shí)合并以下至少2項(xiàng)危險(xiǎn)因素[腦卒中、高血壓病、血清肌酐＞132.6 μmol/L（1.5 mg/dL）]；冷缺血時(shí)間≥24 h；心臟死亡器官捐獻(xiàn)。納入的腎移植受者被隨機(jī)分配到3組：高劑量貝拉西普組、低劑量貝拉西普組、環(huán)孢素組，每組受者均同時(shí)接受巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療以及嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素免疫抑制治療。該試驗(yàn)最終共入組666例受者，其腎移植術(shù)后1、3、5、7年的隨訪結(jié)果，分別在《美國(guó)移植雜志》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上報(bào)道[21-24]。結(jié)果顯示，腎移植術(shù)后7年，貝拉西普組受者死亡或移植物失功的發(fā)生率較環(huán)孢素組下降約43%[24]。在移植腎功能保護(hù)方面，腎移植術(shù)后1年和3年，高劑量和低劑量貝拉西普組受者的GFR均明顯高于環(huán)孢素組[21-22]；術(shù)后5年和7年，貝拉西普組受者的GFR仍維持在較高水平，而環(huán)孢素組則呈持續(xù)性下降趨勢(shì)[23-24]。但同時(shí)令人遺憾的是，貝拉西普組受者術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率更高，且排斥反應(yīng)病理學(xué)分級(jí)較環(huán)孢素組更為嚴(yán)重。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，貝拉西普組急性排斥反應(yīng)多發(fā)生于腎移植術(shù)后1年以內(nèi)，高劑量貝拉西普組、低劑量貝拉西普組、環(huán)孢素組術(shù)后1年急性排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為22%、17%、7%[21]。術(shù)后2～3年，貝拉西普組無新發(fā)排斥反應(yīng)，環(huán)孢素組有1例新發(fā)排斥反應(yīng)[22]。術(shù)后5年，低劑量貝拉西普組和環(huán)孢素組各有1例新發(fā)排斥反應(yīng)[23]。術(shù)后7年，只有環(huán)孢素組有1例新發(fā)排斥反應(yīng)[24]。

與此同時(shí)，另一項(xiàng)針對(duì)擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者應(yīng)用貝拉西普臨床療效評(píng)價(jià)的多中心、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（BENEFIT-EXTended criteria donors，BENEFITEXT）也在進(jìn)行[25-28]。該臨床研究同樣比較了高劑量貝拉西普組、低劑量貝拉西普組和環(huán)孢素組的臨床療效，試驗(yàn)分組及用藥方案與BENEFIT試驗(yàn)一致。結(jié)果顯示，術(shù)后1年和5年，貝拉西普組受者的腎功能均優(yōu)于環(huán)孢素組（P=0.008 3、P＜0.000 1）[25,27]，術(shù)后3年和7年，貝拉西普組受者的腎功能略優(yōu)于環(huán)孢素組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26,28]。而在急性排斥反應(yīng)發(fā)生率、受者生存率及移植腎存活率方面，各組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

為了進(jìn)一步比較貝拉西普與他克莫司的臨床療效，de Graav等[29]開展了一項(xiàng)單中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。該研究共納入了40例腎移植受者，隨機(jī)分配至貝拉西普組和他克莫司組。結(jié)果顯示，貝拉西普組受者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率高于他克莫司組（P=0.006）。同時(shí)貝拉西普組受者中3例出現(xiàn)了術(shù)后移植物失功，且均為急性排斥反應(yīng)所致。

隨后，美國(guó)Emory大學(xué)移植中心Adams等[30]對(duì)745例腎移植受者開展了一項(xiàng)單中心回顧性研究，比較貝拉西普和他克莫司免疫抑制治療的臨床療效。同樣發(fā)現(xiàn)，貝拉西普組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高于他克莫司組（50.5%比20.5%，P＜0.001）；且貝拉西普組排斥反應(yīng)病理學(xué)分級(jí)也更高。在腎移植術(shù)后4年內(nèi)，貝拉西普組受者較他克莫司組表現(xiàn)出更好的腎功能水平（GFR 63.8 mL/min 比 46.2 mL/min，P＜0.000 1）。而兩組在嚴(yán)重感染（巨細(xì)胞病毒、BK病毒感染）等并發(fā)癥發(fā)生率方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)是腎移植術(shù)后移植物失功的重要原因之一，鑒于現(xiàn)有的免疫抑制方案并不能很好地抑制供者特異性抗體（donor specific antibody，DSA）產(chǎn)生，因此貝拉西普是否可以有效降低DSA水平便成為了大家關(guān)注的一個(gè)焦點(diǎn)。BENEFIT及BENEFIT-EXT試驗(yàn)同樣對(duì)3種免疫抑制方案在抑制DSA產(chǎn)生方面進(jìn)行了分析和比較。令人鼓舞的是，在BENEFIT試驗(yàn)中，貝拉西普組較環(huán)孢素組能更有效地降低新生DSA和移植前預(yù)存DSA的水平[31-32]。對(duì)于擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者供腎腎移植，貝拉西普組受者新生DSA和移植前預(yù)存DSA的水平顯著低于環(huán)孢素組[31-32]，說明貝拉西普對(duì)于擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者供腎腎移植術(shù)后的DSA水平有良好的調(diào)控能力。另一項(xiàng)研究進(jìn)一步對(duì)BENEFIT及BENEFIT-EXT試驗(yàn)中不同類型的DSA進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，貝拉西普組和環(huán)孢素組受者的DSA IgM陽性率接近，但環(huán)孢素組受者的DSA IgG陽性率顯著高于貝拉西普組，表明貝拉西普較環(huán)孢素能更有效地抑制DSA IgM向DSA IgG的轉(zhuǎn)化[33]。鑒于單純DSA IgM陽性已被證實(shí)并不影響移植腎受者的遠(yuǎn)期預(yù)后[34]，因此貝拉西普可抑制DSA IgM向DSA IgG轉(zhuǎn)化，可能是其發(fā)揮更好的移植腎功能保護(hù)作用的潛在機(jī)制之一。貝拉西普調(diào)控DSA水平的可能機(jī)制，首先在動(dòng)物移植模型中被證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)貝拉西普可有效調(diào)控CD95+GL7+生發(fā)中心B細(xì)胞和供體特異性濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh）[35-36]。而在臨床試驗(yàn)中同樣證實(shí)，貝拉西普通過細(xì)胞內(nèi)源性途徑調(diào)控漿母細(xì)胞的分化和功能，調(diào)節(jié)B細(xì)胞表面共刺激分子的表達(dá)，并破壞Tfh與B細(xì)胞之間的相互作用[37]。

2.2 貝拉西普的安全性

BENEFIT臨床試驗(yàn)提示，高劑量貝拉西普組、低劑量貝拉西普組、環(huán)孢素組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率（70.8%、68.6%、76.0%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]，其中最常見的嚴(yán)重不良事件為嚴(yán)重感染，每百人每年分別發(fā)生10.6、10.7、13.3次。而各組在術(shù)后7年后由于不良事件而調(diào)整免疫抑制方案的受者比例為5%～6%。

術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤，尤其是移植后淋巴組織增生性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disease，PTLD）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，一直是臨床上應(yīng)用貝拉西普時(shí)令人擔(dān)憂的問題。BENEFIT臨床試驗(yàn)同樣提示，高劑量貝拉西普組、低劑量貝拉西普組、環(huán)孢素組腎移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤每百人每年分別發(fā)生2.1、1.8、2.6次[24]。術(shù)后7年，貝拉西普組有5例受者發(fā)生PTLD（低劑量組2例，高劑量組3例），環(huán)孢素組有2例受者發(fā)生PTLD。貝拉西普組發(fā)生PTLD的5例受者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累率較高（2/5）；除1例受者外，其余受者PTLD均發(fā)生于術(shù)后2年內(nèi)。目前，臨床上為了避免應(yīng)用貝拉西普引起的PTLD，通常不建議應(yīng)用于愛潑斯坦-巴爾病毒（Epstein-Barr virus，EBV）血清學(xué)陰性的受者[38-39]，但也有研究認(rèn)為EBV血清學(xué)狀態(tài)和貝拉西普劑量與PTLD的發(fā)生率并無明顯相關(guān)性[40]。

腎移植術(shù)后高血壓和高脂血癥是造成受者急性冠狀動(dòng)脈綜合征及影響移植物功能的重要危險(xiǎn)因素。BENEFIT和BENEFIT-EXT臨床試驗(yàn)均提示，即使環(huán)孢素組受者于術(shù)后接受了更大劑量的降壓藥和調(diào)脂藥物治療，貝拉西普組受者的收縮壓、舒張壓及血脂水平仍低于環(huán)孢素組[20,24,28,39]。

以上臨床試驗(yàn)表明，貝拉西普較CNI類藥物可明顯減少藥物不良反應(yīng)，提高移植物功能和存活率，并有效抑制DSA的生成。但與此同時(shí)也增加了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，因而限制了貝拉西普的臨床應(yīng)用。鑒于貝拉西普藥物的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，筆者認(rèn)為貝拉西普仍然可以作為一種抗排斥反應(yīng)戰(zhàn)場(chǎng)上的新武器，服務(wù)于廣大移植受者。

3 貝拉西普的臨床應(yīng)用

3.1 貝拉西普在腎移植中的臨床應(yīng)用

基于貝拉西普組受者術(shù)后1年內(nèi)排斥反應(yīng)發(fā)生率較高，部分移植中心開始嘗試?yán)秘惱髌章?lián)合他克莫司的過渡治療方案。Adams等[30]研究報(bào)道，腎移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用貝拉西普和他克莫司，適當(dāng)減少貝拉西普用量，并維持他克莫司于目標(biāo)血藥濃度范圍內(nèi)，在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)排斥反應(yīng)發(fā)生率控制良好，聯(lián)合用藥組排斥反應(yīng)發(fā)生率與他克莫司組接近；但聯(lián)合用藥組停用他克莫司后，急性排斥反應(yīng)發(fā)生率仍高于他克莫司組（33.3% 比20.5%，P=0.046）。之后，該研究團(tuán)隊(duì)將方案調(diào)整為聯(lián)合用藥時(shí)間延長(zhǎng)至術(shù)后1年，調(diào)整后聯(lián)合用藥組急性排斥反應(yīng)發(fā)生率與他克莫司組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.0%比20.5%，P=0.900），且比他克莫司組能提供更好的腎臟保護(hù)作用。

同時(shí)，一些移植中心開始嘗試調(diào)整腎移植術(shù)后接受CNI類藥物治療且免疫狀態(tài)穩(wěn)定受者的免疫抑制方案，以避免長(zhǎng)期使用CNI類藥物所造成的不良反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，在腎移植術(shù)后3年內(nèi)急性排斥反應(yīng)發(fā)生率方面，貝拉西普聯(lián)合CNI組略高于單純CNI組，但貝拉西普聯(lián)合CNI治療同時(shí)可以提供更好的腎臟保護(hù)作用[41-43]。此外，還有一些移植中心也在嘗試由CNI類藥物向貝拉西普轉(zhuǎn)化的方案，均取得了不錯(cuò)的臨床療效[44-46]。

3.2 貝拉西普在其他器官移植中的臨床應(yīng)用

貝拉西普在肝移植受者中的應(yīng)用首先由Klintmalm等[47]報(bào)道，其Ⅱ期、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過1年的隨訪發(fā)現(xiàn)貝拉西普并不能使肝移植受者獲益。鑒于此，移植免疫工作者普遍認(rèn)為貝拉西普不適合應(yīng)用于肝移植受者。之后，LaMattina等[48]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于丙型病毒性肝炎合并圍手術(shù)期腎功能不全的肝移植受者，應(yīng)用貝拉西普比CNI類藥物更能使受者獲益。同時(shí)，Schwarz等[49]同樣發(fā)現(xiàn)貝拉西普可以使肝移植受者獲益?？傮w來說，對(duì)于肝移植受者，貝拉西普不失為一種對(duì)CNI類藥物不耐受受者的理想選擇。

至于貝拉西普在心臟移植、肺移植、胰腺移植、兒童器官移植領(lǐng)域的應(yīng)用，目前尚停留于個(gè)案報(bào)道階段，有待于多中心臨床試驗(yàn)對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行進(jìn)一步證實(shí)。

4 引起貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的“元兇”

某些記憶性T細(xì)胞被認(rèn)為可以不依賴于CD28受體而自行活化和增殖。如前所述，CD28受體是T細(xì)胞活化過程中最重要的第二信號(hào)之一。在人類剛出生時(shí)所有的T細(xì)胞均表達(dá)CD28受體；到了成人階段，絕大多數(shù)的T細(xì)胞仍恒定地表達(dá)CD28受體，但有一些T細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)或受慢性病毒感染、炎癥等的刺激而失去CD28受體，成為CD28nullT細(xì)胞，而這些CD28nullT細(xì)胞的特點(diǎn)是多為記憶性T細(xì)胞，且可不依賴于CD28受體而自行活化增殖[50-52]。鑒于貝拉西普是針對(duì)共刺激分子CD28的免疫抑制劑，起初移植學(xué)者普遍認(rèn)為CD28nullT細(xì)胞是導(dǎo)致貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)發(fā)生的“元兇”[53-55]。但令人意外的是，Mathews等[56]利用恒河猴同種異體腎移植模型，發(fā)現(xiàn)CD8+CD28+再次表達(dá)CD45RA的效應(yīng)記憶性T細(xì)胞（terminally differentiated effector memory T cell reexpressing CD45RA，TEMRA）是導(dǎo)致貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)發(fā)生的可能原因，而并非CD8+CD28nullT細(xì)胞。不久，Cortes-Cerisuelo等[57]又進(jìn)一步通過分析應(yīng)用貝拉西普的腎移植受者的免疫狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，發(fā)生貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的受者術(shù)前存在更多的CD28+效應(yīng)記憶性T細(xì)胞（effector memory T cell，TEM）和TEMRA，而這些CD28+TEM和CD28+TEMRA可以分泌更多的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2——一種T細(xì)胞活化過程中至關(guān)重要的細(xì)胞因子，進(jìn)而導(dǎo)致腎移植術(shù)后貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的發(fā)生，而這一發(fā)現(xiàn)也進(jìn)一步明確了引起貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的可能“元兇”。與此同時(shí)，也有學(xué)者認(rèn)為CD4+CD57+PD-1-T細(xì)胞在發(fā)生貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的受者中明顯增高，并通過分析其增殖、活化等功能，判斷其很可能也是引起貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)細(xì)胞群[58]。但至于究竟以上哪一群記憶性T細(xì)胞是造成貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的主要原因，還有待在今后的臨床研究中進(jìn)一步探索和分析。

除了以上記憶性T細(xì)胞，鑒于CD4+T細(xì)胞的高度異質(zhì)性，還有學(xué)者比較了貝拉西普對(duì)輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1和Th17的抑制作用，并發(fā)現(xiàn)貝拉西普能很好地抑制Th1，但對(duì)Th17的抑制作用欠佳，并通過進(jìn)一步分析認(rèn)為Th17可能也是引起貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的原因之一[59-60]。同時(shí)，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)貝拉西普通過抑制CD28受體，從而影響了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能，而這也可能是導(dǎo)致貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)發(fā)生的原因之一[61-62]。

總之，這些高度可疑的引起貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的細(xì)胞群，讓我們?cè)谛g(shù)前能更精準(zhǔn)地選擇適合應(yīng)用貝拉西普的受者，并能預(yù)測(cè)貝拉西普耐藥性排斥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，也驅(qū)使我們?nèi)ふ倚碌墓泊碳ぜ肮惨种品肿影悬c(diǎn)，來聯(lián)合或取代貝拉西普用于排斥反應(yīng)的治療，為廣大移植受者提供新的希望。

5 展 望

誠(chéng)然，貝拉西普的問世已經(jīng)為無數(shù)移植受者帶來了較為滿意的療效，并彌補(bǔ)了CNI類藥物對(duì)腎功能保護(hù)方面的不足。但急性排斥反應(yīng)發(fā)生率高仍嚴(yán)重限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。但不可否認(rèn)的是，共刺激阻滯劑為廣大移植免疫工作者提供了一條全新的思路，共刺激阻滯劑作為特異性抑制T細(xì)胞活化的免疫抑制劑，憑借其更好的腎臟保護(hù)作用和更低的不良反應(yīng)正逐漸被廣大移植受者所接受并使用；同時(shí)更激勵(lì)器官移植工作者去尋找新的共刺激或共抑制分子靶點(diǎn)，從而為更多的移植受者提供更加優(yōu)化的免疫抑制方案，來達(dá)到降低排斥反應(yīng)發(fā)生的目的，延長(zhǎng)移植受者的生存期并改善其生活質(zhì)量。