李璐宏，羅 艷

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海200025

術(shù)后急性疼痛是術(shù)后最常見(jiàn)的一種不適體驗(yàn)。80%以上的患者在術(shù)后經(jīng)歷了急性疼痛的階段［1］，控制不佳的術(shù)后疼痛與多種不良預(yù)后相關(guān)［2］。因此，術(shù)后疼痛問(wèn)題一直被廣泛關(guān)注。在過(guò)去的幾十年中，鎮(zhèn)痛策略不斷優(yōu)化，各種各樣的鎮(zhèn)痛策略用于臨床以期獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，但實(shí)際上，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并未得到明顯的改善［3-4］。阿片類藥物因其具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，仍是目前廣泛用于圍術(shù)期急性疼痛管理的一線藥物，但其藥物相關(guān)的不良反應(yīng)一直受到關(guān)注。圍術(shù)期暴露于大量的阿片類藥物引起的痛覺(jué)敏化（opioid induced hyperalgesia，OIH）和/或急性阿片類藥物耐受（acute opioid tolerance，AOT）［5-6］，被認(rèn)為是影響術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的重要因素［7］，也一直是臨床研究的熱點(diǎn)。

瑞芬太尼具有快速起效和快速消退的藥理學(xué)特性，不會(huì)因長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)泵注而存在藥物蓄積，不影響拔管時(shí)間和蘇醒室停留時(shí)間，因而被廣泛用于鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛的維持。但臨床研究［5］表明，術(shù)中使用瑞芬太尼引起術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏/藥物耐受更為明顯。既往研究［8］表明，瑞芬太尼相關(guān)的OIH 和/或AOT 具有明顯的劑量依耐性：當(dāng)術(shù)中瑞芬太尼泵注速度大于0.2 μg/（kg·min），患者術(shù)后疼痛評(píng)分與鎮(zhèn)痛藥物的消耗明顯增加。而持續(xù)泵注較低劑量的瑞芬太尼與未給與瑞芬太尼相比是否獲益鮮有研究。如何在圍術(shù)期合理使用瑞芬太尼，平衡藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)與收益，值得進(jìn)一步探討。因此，本研究擬探討胃腸術(shù)中瑞芬太尼持續(xù)低劑量［0.05～0.15 μg/（kg·min）］泵注對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2019 年4 月—12 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院行擇期胃腸手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲。②術(shù)前無(wú)長(zhǎng)期阿片類藥物使用史。③美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)≤3 級(jí)。④擇期行胃腸道手術(shù)。⑤術(shù)后鎮(zhèn)痛采用布托啡諾患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCIA）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受了神經(jīng)阻滯或硬膜外鎮(zhèn)痛的患者。②術(shù)后采用非布托啡諾PCIA 的患者。③術(shù)后隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)入ICU 的患者。根據(jù)術(shù)中是否使用瑞芬太尼持續(xù)泵注分為瑞芬太尼組和對(duì)照組。通過(guò)院內(nèi)病歷管理系統(tǒng)采集術(shù)前患者人口學(xué)特征數(shù)據(jù)，手術(shù)麻醉管理系統(tǒng)采集手術(shù)類型、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)及術(shù)中麻醉用藥等術(shù)中資料，術(shù)后隨訪記錄采集患者鎮(zhèn)痛補(bǔ)救以及PCA 按壓等術(shù)后資料。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2020臨倫審第54號(hào)）。

1.2 圍術(shù)期管理

所有患者術(shù)前靜脈滴注右美托咪定20～50 μg，采用舒芬太尼（2～4 μg/kg）、丙泊酚、順式阿曲庫(kù)銨或羅庫(kù)溴銨快速誘導(dǎo)，氣管插管靜脈-吸入復(fù)合麻醉。瑞芬太尼組患者手術(shù)開(kāi)始后按照0.1 μg/（kg·min）的速度予泵注瑞芬太尼，術(shù)中根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)情況調(diào)整泵速：平均動(dòng)脈壓<65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且持續(xù)10 min 內(nèi)需使用血管活性藥干預(yù)>3 次，泵速下調(diào)至0.05 μg/（kg·min）；平均動(dòng)脈壓高于術(shù)前水平持續(xù)大于10 min，上調(diào)至0.15 μg/（kg·min）。對(duì)照組患者術(shù)中不使用瑞芬太尼。2組麻醉維持均采用地氟烷（5.0%～7.0%） 或七氟烷（2.0%～3.0%） 維持最低肺泡有效濃度（minimum effective alveolar concentration，MAC） 0.8～1.0；每間隔30 min，追加舒芬太尼5～10 μg 以及順式阿曲庫(kù)銨或羅庫(kù)溴銨。主管麻醉醫(yī)師自主選擇術(shù)中是否予氟比洛芬酯輔助鎮(zhèn)痛。術(shù)畢關(guān)閉切口時(shí)2 組均予舒芬太尼5～10 μg，瑞芬太尼組于追加舒芬太尼5 min后停止泵注。

術(shù)后PCIA配方為10～15 mg布托啡諾至100 mL生理鹽水，背景劑量1～2 mL/h，患者自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA）劑量1 mL，間隔時(shí)間15 min。術(shù)畢連接PCIA泵，并指導(dǎo)患者疼痛程度加劇時(shí)按壓PCA鍵予追加單次劑量，鎮(zhèn)痛泵使用時(shí)間為術(shù)后2 d。疼痛補(bǔ)救方案：患者自主報(bào)告疼痛劇烈，經(jīng)病房主管醫(yī)師使用數(shù)字評(píng)分量表（Numerical Rating Scale，NRS）評(píng)估，若評(píng)分≥5，予杜冷丁50～100 mg或曲馬多50～100 mg單次肌內(nèi)注射。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。使用傾向性評(píng)分匹配法對(duì)瑞芬太尼組和對(duì)照組病例術(shù)前人口學(xué)特征及術(shù)中情況進(jìn)行1∶1 匹配，卡鉗值設(shè)定為0.02。術(shù)中暴露于持續(xù)泵注瑞芬太尼與出現(xiàn)術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救之間的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)性用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）及其95%CI表示。模型的敏感性檢驗(yàn)根據(jù)術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救結(jié)局將匹配前的患者分為鎮(zhèn)痛補(bǔ)救組和未補(bǔ)救組，采用多因素Logistic 回歸分析，使用比值比（odds ratio，OR）表示術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救與術(shù)中是否持續(xù)泵注瑞芬太尼的相關(guān)性。定性資料采用n（%）表示；符合正態(tài)分布的定量資料采用±s表示，不符合正態(tài)分布的定量資料采用M（Q1，Q3）表示。定性資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。定量資料符合正態(tài)分布且方差齊性，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布或方差不齊，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 瑞芬太尼暴露分組及傾向性評(píng)分匹配結(jié)果

本研究共納入695例行擇期胃腸手術(shù)患者，其中瑞芬太尼組335 例，對(duì)照組360 例。匹配前，2 組之間性別（P=0.033）、年齡（P=0.029）、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)≥3 h（P=0.015）以及是否進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)（P=0.014）的差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。建立傾向性評(píng)分匹配模型，設(shè)定卡鉗值為0.02進(jìn)行匹配，最終286 對(duì)患者匹配成功，2 組術(shù)前人口學(xué)資料以及術(shù)中情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 匹配前及匹配后患者人口學(xué)特征和術(shù)中情況比較Tab 1 Comparison of demographic characteristics and intraoperative status of patients before and after propensity score matching

2.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較

瑞芬太尼組中接受鎮(zhèn)痛補(bǔ)救患者占比明顯低于對(duì)照組（32.5% vs 40.9%，P=0.037），且瑞芬太尼組術(shù)后出現(xiàn)PCIA 鎮(zhèn)痛效果不佳且需鎮(zhèn)痛補(bǔ)救的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的69.6%（RR=0.696，95%CI 0.495～0.980）。對(duì)傾向性評(píng)分匹配模型進(jìn)行敏感性分析，將匹配前的695例患者根據(jù)術(shù)后是否接受鎮(zhèn)痛補(bǔ)救分為2組，將瑞芬太尼和術(shù)前患者方面以及術(shù)中手術(shù)方面等相關(guān)混雜因素納入多因素Logistic分析，結(jié)果顯示術(shù)中使用瑞芬太尼OR 為0.709（95%CI 0.513～0.979，P=0.037），即術(shù)中使用瑞芬太尼與術(shù)后接受鎮(zhèn)痛補(bǔ)救存在負(fù)相關(guān)性，術(shù)中使用瑞芬太尼可能有助于改善鎮(zhèn)痛補(bǔ)救結(jié)果，與匹配后結(jié)果一致。術(shù)后PCIA 使用情況顯示（表2），2組患者之間PCA 總按壓次數(shù)［5.00（1.00，13.00） vs 5.00 （1.00，12.00），P=0.568］和按壓比［1.00（1.00，1.20） vs 1.00（1.00，1.17），P=0.386］的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞芬太尼組中PCA按壓次數(shù)>13次的患者占比少于對(duì)照組（21.3% vs 24.5%，P=0.426），雖然該差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但提示術(shù)中使用瑞芬太尼的患者存在術(shù)后較少需要頻繁按壓PCA 以獲得滿意鎮(zhèn)痛效果的趨勢(shì)。

3 討論

阿片類藥物對(duì)鎮(zhèn)痛的兩面性使得該藥物在圍術(shù)期的使用具有極大的爭(zhēng)議。阿片類藥物大量使用可引起OIH和/或AOT，以及其他不良反應(yīng)（如呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等），但阿片類藥物以其鎮(zhèn)痛效果確切、使用簡(jiǎn)單方便等優(yōu)勢(shì)，具有不可替代性。因此，如何合理使用阿片類藥物改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果具有重要的臨床意義。

瑞芬太尼因其作用時(shí)間短，可被組織與血液中的非特異酶降解，不依賴肝腎功能，不會(huì)出現(xiàn)藥物蓄積而影響術(shù)后蘇醒，因此被廣泛用于術(shù)中鎮(zhèn)痛管理。但大量的臨床研究［5，8］表明，術(shù)中使用瑞芬太尼引起術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏/藥物耐受更為明顯。在Fletcher 等［5］的meta 分析中發(fā)現(xiàn)術(shù)中大劑量瑞芬太尼與術(shù)后24 h 內(nèi)靜息疼痛評(píng)分以及嗎啡的消耗量明顯相關(guān)，而該研究中的數(shù)據(jù)未能證明術(shù)中使用舒芬太尼具有類似的表現(xiàn)。

表2 術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救和PCA按壓比較Tab 2 Comparison of postoperative analgesic remedy and PCA pressing

瑞芬太尼誘導(dǎo)的術(shù)后痛覺(jué)敏化具有明顯的時(shí)間依賴性。既往研究［9］表明，暴露時(shí)間<1 h，術(shù)后出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)較小，而暴露時(shí)間大于2 h 提示明顯的術(shù)后痛覺(jué)敏化風(fēng)險(xiǎn)。本研究中將手術(shù)時(shí)長(zhǎng)作為混雜因素進(jìn)行了傾向性評(píng)分匹配，消除了瑞芬太尼組與對(duì)照組之間手術(shù)時(shí)長(zhǎng)的差異，未成功匹配的患者也具有明顯的時(shí)間差異性，表現(xiàn)為瑞芬太尼組未匹配患者手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)照組未匹配患者手術(shù)時(shí)間較短。因此本研究未能說(shuō)明瑞芬太尼暴露時(shí)間與術(shù)后鎮(zhèn)痛效果之間的影響。

瑞芬太尼誘導(dǎo)的OIH和/或AOT呈現(xiàn)劑量依賴性，術(shù)中使用大劑量的瑞芬太尼可導(dǎo)致術(shù)后疼痛評(píng)分以及鎮(zhèn)痛藥物消耗增加。在Kim 等［10］的綜述中，大多數(shù)研究認(rèn)為瑞芬太尼泵注速度>0.1 μg/（kg·min）即可引起OIH和/或AOT，而術(shù)中使用大劑量的瑞芬太尼［（0.3±0.2）μg/（kg·min）或0.4 μg/（kg·min）］，術(shù)后需要更早鎮(zhèn)痛干預(yù)以及嗎啡消耗量的增加更為明顯。Fletcher等［5］的meta分析同樣發(fā)現(xiàn)較高劑量的瑞芬太尼與術(shù)后24 h內(nèi)靜息疼痛程度增加以及嗎啡消耗增加相關(guān)；該研究納入的試驗(yàn)中術(shù)中瑞芬太尼維持速度在0.05～0.90 μg/（kg·min），并未對(duì)不同的瑞芬太尼泵注速度進(jìn)行進(jìn)一步的分析。隨后，Yu等［8］的meta分析中對(duì)術(shù)中瑞芬太尼輸注情況進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)中瑞芬太尼輸注速度>0.25 μg/（kg·min）與術(shù)后阿片類藥物需要量增加相關(guān)，提示可能出現(xiàn)急性阿片類藥物耐受；而輸注速度>0.20 μg/（kg·min）則出現(xiàn)較低的傷害性刺激閾值，這可能表明痛覺(jué)過(guò)敏的出現(xiàn)［8］。

由于既往研究樣本量均較小，術(shù)中瑞芬太尼的輸注方案、輸注時(shí)間、手術(shù)類型、麻醉和鎮(zhèn)痛干預(yù)等具有較大的異質(zhì)性，所得結(jié)論中引起OIH 和/或AOT 的瑞芬太尼泵注速度波動(dòng)范圍較大，因此，多個(gè)系統(tǒng)回顧與meta 分析都很難得到更為準(zhǔn)確的結(jié)果。最近，Niedermayer等［11］的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入了55 693 例接受腹部手術(shù)的患者；該研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用瑞芬太尼與未使用瑞芬太尼相比，術(shù)后疼痛評(píng)分明顯升高，術(shù)后接受非阿片類藥物鎮(zhèn)痛的頻率與平均劑量均增高。該試驗(yàn)中瑞芬太尼的平均輸注劑量為0.13 μg/（kg·min），最大輸注速度平均值為0.21 μg/（kg·min），不同個(gè)體之間瑞芬太尼的泵注速度存在較大差異；而該研究未對(duì)不同輸注速度進(jìn)行比較，尚不能說(shuō)明輸注速度與OIH 間的關(guān)系。一項(xiàng)健康志愿者試驗(yàn)［12］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)瑞芬太尼以0.08 μg/（kg·min）持續(xù)泵注，未能檢測(cè)出溫度與電刺激誘導(dǎo)的急性傷害性感受耐受。另一項(xiàng)接受腹部手術(shù)患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［13］中，術(shù)中瑞芬太尼輸注速度<0.05 μg/（kg·min）時(shí)未出現(xiàn)術(shù)后疼痛增加或鎮(zhèn)痛藥物消耗增多。

基于以上研究，可認(rèn)為高劑量泵注瑞芬太尼［>0.20 μg/（kg·min）］可出現(xiàn)明顯的術(shù)后疼痛增加和鎮(zhèn)痛藥物消耗增加，低泵注速度［<0.05 μg/（kg·min）或0.08 μg/（kg·min）］則未表現(xiàn)出不良術(shù)后鎮(zhèn)痛，而0.10 μg/（kg·min）的泵注速度似乎存在于較為模糊的灰色區(qū)間。因此，本研究中的術(shù)中瑞芬太尼泵注初始速度設(shè)定為0.10 μg/（kg·min），泵速調(diào)整范圍限定于0.05～0.15 μg/（kg·min），以探索該劑量范圍的持續(xù)泵注對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響。

本研究結(jié)果顯示，瑞芬太尼組術(shù)后需要鎮(zhèn)痛補(bǔ)救的患者占比顯著少于對(duì)照組，瑞芬太尼組與對(duì)照組患者術(shù)后PCA 按壓次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但瑞芬太尼組中PCA按壓次數(shù)>13次的患者少于對(duì)照組。上述發(fā)現(xiàn)提示術(shù)中以0.05～0.15 μg/（kg·min）持續(xù)泵注瑞芬太尼的患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需求更低。對(duì)于此結(jié)果，我們認(rèn)為：術(shù)中傷害性感受的傳導(dǎo)可以易化中樞疼痛感受，術(shù)中持續(xù)泵注瑞芬太尼能更有效、平穩(wěn)地抑制傷害性感受傳導(dǎo)，避免間斷給藥期間出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛空白期使中樞疼痛感受易化從而導(dǎo)致術(shù)后痛覺(jué)敏化的形成，同時(shí)提供更加完善的鎮(zhèn)痛；瑞芬太尼因代謝快，停藥后鎮(zhèn)痛效果可快速消退，因此，瑞芬太尼的突然撤離容易出現(xiàn)鎮(zhèn)痛空白期也被認(rèn)為是瑞芬太尼相關(guān)OIH 的重要因素。本研究中，停止瑞芬太尼泵注前5 min 內(nèi)追加長(zhǎng)效阿片類藥物舒芬太尼5～10 μg 以覆蓋瑞芬太尼撤離后可能出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛空白，可減少出現(xiàn)術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。

除合理使用瑞芬太尼外，其他一些防治痛覺(jué)過(guò)敏或痛覺(jué)耐受的措施也被大量探索與研究。目前研究認(rèn)為N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑（如氯胺酮）、環(huán)氧化酶抑制劑、α-2 受體激動(dòng)劑（如右美托咪定）、阿片受體拮抗劑、阿片類受體部分激動(dòng)/拮抗劑等均可有效抑制瑞芬太尼相關(guān)OIH 的出現(xiàn)［14-15］。布托啡諾作為一種阿片類受體部分激動(dòng)拮抗劑，以激動(dòng)κ 受體為主［16］，已有研究［15，17］表明，圍術(shù)期使用布托啡諾可改善術(shù)中使用瑞芬太尼患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。夏晶等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中泵注瑞芬太尼的患者在手術(shù)結(jié)束時(shí)應(yīng)用布托啡諾較手術(shù)結(jié)束前30 min 以及術(shù)后拔管時(shí)給藥預(yù)防術(shù)后早期急性疼痛的鎮(zhèn)痛效果更為理想，且不會(huì)影響其麻醉蘇醒的效果。本研究中的患者術(shù)后均采用布托啡諾用于PCIA，與μ 受體阿片類藥物作用機(jī)制存在不同，可能在一定程度上減少了藥物耐受或痛覺(jué)過(guò)敏的出現(xiàn)。

本研究仍存在一些不足與局限。首先，本研究為回顧性隊(duì)列研究，數(shù)據(jù)來(lái)源于病史記錄；病史資料記錄的準(zhǔn)確性與完整性可能對(duì)本研究產(chǎn)生一定的偏倚。其次，患者術(shù)后鎮(zhèn)痛結(jié)局以PCA 按壓次數(shù)以及鎮(zhèn)痛補(bǔ)救發(fā)生率作為評(píng)估，無(wú)法區(qū)分患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需求增加是因?yàn)橥从X(jué)過(guò)敏或藥物耐受引起；直接的定量敏感性測(cè)試相較于臨床間接指標(biāo)（如疼痛評(píng)分、鎮(zhèn)痛藥物消耗）可區(qū)別OIH與AOT。再次，本研究對(duì)手術(shù)類型進(jìn)行了開(kāi)放手術(shù)和腔鏡手術(shù)的分類和匹配，但未進(jìn)一步對(duì)胃部手術(shù)和結(jié)直腸手術(shù)進(jìn)行區(qū)分和討論，可能存在混雜因素影響。

綜上所述，術(shù)中持續(xù)低劑量瑞芬太尼背景泵注提供了更穩(wěn)定、有效的鎮(zhèn)痛，避免術(shù)中鎮(zhèn)痛效果出現(xiàn)中斷，并且在手術(shù)結(jié)束暫停瑞芬太尼泵注前追加長(zhǎng)效阿片類藥物覆蓋其快速撤離后可能出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛空白期；術(shù)后采用布托啡諾防治痛覺(jué)過(guò)敏，可能有助于合理使用瑞芬太尼，獲得術(shù)中平穩(wěn)鎮(zhèn)痛的同時(shí)，減少術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.05～0.15 μg/（kg·min）的術(shù)中瑞芬泵注劑量可能改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛需求，但該泵注速度是否為最佳泵注劑量仍需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯坑枰哉撟C。

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