李璐宏，羅 艷

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海200025

術(shù)后急性疼痛是術(shù)后最常見的一種不適體驗。80%以上的患者在術(shù)后經(jīng)歷了急性疼痛的階段［1］，控制不佳的術(shù)后疼痛與多種不良預(yù)后相關(guān)［2］。因此，術(shù)后疼痛問題一直被廣泛關(guān)注。在過去的幾十年中，鎮(zhèn)痛策略不斷優(yōu)化，各種各樣的鎮(zhèn)痛策略用于臨床以期獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，但實際上，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果并未得到明顯的改善［3-4］。阿片類藥物因其具有強效鎮(zhèn)痛作用，仍是目前廣泛用于圍術(shù)期急性疼痛管理的一線藥物，但其藥物相關(guān)的不良反應(yīng)一直受到關(guān)注。圍術(shù)期暴露于大量的阿片類藥物引起的痛覺敏化（opioid induced hyperalgesia，OIH）和/或急性阿片類藥物耐受（acute opioid tolerance，AOT）［5-6］，被認為是影響術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的重要因素［7］，也一直是臨床研究的熱點。

瑞芬太尼具有快速起效和快速消退的藥理學(xué)特性，不會因長時間持續(xù)泵注而存在藥物蓄積，不影響拔管時間和蘇醒室停留時間，因而被廣泛用于鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛的維持。但臨床研究［5］表明，術(shù)中使用瑞芬太尼引起術(shù)后痛覺過敏/藥物耐受更為明顯。既往研究［8］表明，瑞芬太尼相關(guān)的OIH 和/或AOT 具有明顯的劑量依耐性：當(dāng)術(shù)中瑞芬太尼泵注速度大于0.2 μg/（kg·min），患者術(shù)后疼痛評分與鎮(zhèn)痛藥物的消耗明顯增加。而持續(xù)泵注較低劑量的瑞芬太尼與未給與瑞芬太尼相比是否獲益鮮有研究。如何在圍術(shù)期合理使用瑞芬太尼，平衡藥物使用的風(fēng)險與收益，值得進一步探討。因此，本研究擬探討胃腸術(shù)中瑞芬太尼持續(xù)低劑量［0.05～0.15 μg/（kg·min）］泵注對術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究納入2019 年4 月—12 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院行擇期胃腸手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲。②術(shù)前無長期阿片類藥物使用史。③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級≤3 級。④擇期行胃腸道手術(shù)。⑤術(shù)后鎮(zhèn)痛采用布托啡諾患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCIA）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①接受了神經(jīng)阻滯或硬膜外鎮(zhèn)痛的患者。②術(shù)后采用非布托啡諾PCIA 的患者。③術(shù)后隨訪期內(nèi)轉(zhuǎn)入ICU 的患者。根據(jù)術(shù)中是否使用瑞芬太尼持續(xù)泵注分為瑞芬太尼組和對照組。通過院內(nèi)病歷管理系統(tǒng)采集術(shù)前患者人口學(xué)特征數(shù)據(jù)，手術(shù)麻醉管理系統(tǒng)采集手術(shù)類型、手術(shù)時長及術(shù)中麻醉用藥等術(shù)中資料，術(shù)后隨訪記錄采集患者鎮(zhèn)痛補救以及PCA 按壓等術(shù)后資料。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2020臨倫審第54號）。

1.2 圍術(shù)期管理

所有患者術(shù)前靜脈滴注右美托咪定20～50 μg，采用舒芬太尼（2～4 μg/kg）、丙泊酚、順式阿曲庫銨或羅庫溴銨快速誘導(dǎo)，氣管插管靜脈-吸入復(fù)合麻醉。瑞芬太尼組患者手術(shù)開始后按照0.1 μg/（kg·min）的速度予泵注瑞芬太尼，術(shù)中根據(jù)患者血流動力學(xué)情況調(diào)整泵速：平均動脈壓<65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），且持續(xù)10 min 內(nèi)需使用血管活性藥干預(yù)>3 次，泵速下調(diào)至0.05 μg/（kg·min）；平均動脈壓高于術(shù)前水平持續(xù)大于10 min，上調(diào)至0.15 μg/（kg·min）。對照組患者術(shù)中不使用瑞芬太尼。2組麻醉維持均采用地氟烷（5.0%～7.0%） 或七氟烷（2.0%～3.0%） 維持最低肺泡有效濃度（minimum effective alveolar concentration，MAC） 0.8～1.0；每間隔30 min，追加舒芬太尼5～10 μg 以及順式阿曲庫銨或羅庫溴銨。主管麻醉醫(yī)師自主選擇術(shù)中是否予氟比洛芬酯輔助鎮(zhèn)痛。術(shù)畢關(guān)閉切口時2 組均予舒芬太尼5～10 μg，瑞芬太尼組于追加舒芬太尼5 min后停止泵注。

術(shù)后PCIA配方為10～15 mg布托啡諾至100 mL生理鹽水，背景劑量1～2 mL/h，患者自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled analgesia，PCA）劑量1 mL，間隔時間15 min。術(shù)畢連接PCIA泵，并指導(dǎo)患者疼痛程度加劇時按壓PCA鍵予追加單次劑量，鎮(zhèn)痛泵使用時間為術(shù)后2 d。疼痛補救方案：患者自主報告疼痛劇烈，經(jīng)病房主管醫(yī)師使用數(shù)字評分量表（Numerical Rating Scale，NRS）評估，若評分≥5，予杜冷丁50～100 mg或曲馬多50～100 mg單次肌內(nèi)注射。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。使用傾向性評分匹配法對瑞芬太尼組和對照組病例術(shù)前人口學(xué)特征及術(shù)中情況進行1∶1 匹配，卡鉗值設(shè)定為0.02。術(shù)中暴露于持續(xù)泵注瑞芬太尼與出現(xiàn)術(shù)后鎮(zhèn)痛補救之間的相關(guān)風(fēng)險性用相對危險度（risk ratio，RR）及其95%CI表示。模型的敏感性檢驗根據(jù)術(shù)后鎮(zhèn)痛補救結(jié)局將匹配前的患者分為鎮(zhèn)痛補救組和未補救組，采用多因素Logistic 回歸分析，使用比值比（odds ratio，OR）表示術(shù)后鎮(zhèn)痛補救與術(shù)中是否持續(xù)泵注瑞芬太尼的相關(guān)性。定性資料采用n（%）表示；符合正態(tài)分布的定量資料采用±s表示，不符合正態(tài)分布的定量資料采用M（Q1，Q3）表示。定性資料的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。定量資料符合正態(tài)分布且方差齊性，采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布或方差不齊，采用Wilcoxon秩和檢驗。α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 瑞芬太尼暴露分組及傾向性評分匹配結(jié)果

本研究共納入695例行擇期胃腸手術(shù)患者，其中瑞芬太尼組335 例，對照組360 例。匹配前，2 組之間性別（P=0.033）、年齡（P=0.029）、手術(shù)時長≥3 h（P=0.015）以及是否進行腹腔鏡手術(shù)（P=0.014）的差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義。建立傾向性評分匹配模型，設(shè)定卡鉗值為0.02進行匹配，最終286 對患者匹配成功，2 組術(shù)前人口學(xué)資料以及術(shù)中情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 匹配前及匹配后患者人口學(xué)特征和術(shù)中情況比較Tab 1 Comparison of demographic characteristics and intraoperative status of patients before and after propensity score matching

2.2 術(shù)后鎮(zhèn)痛效果比較

瑞芬太尼組中接受鎮(zhèn)痛補救患者占比明顯低于對照組（32.5% vs 40.9%，P=0.037），且瑞芬太尼組術(shù)后出現(xiàn)PCIA 鎮(zhèn)痛效果不佳且需鎮(zhèn)痛補救的風(fēng)險是對照組的69.6%（RR=0.696，95%CI 0.495～0.980）。對傾向性評分匹配模型進行敏感性分析，將匹配前的695例患者根據(jù)術(shù)后是否接受鎮(zhèn)痛補救分為2組，將瑞芬太尼和術(shù)前患者方面以及術(shù)中手術(shù)方面等相關(guān)混雜因素納入多因素Logistic分析，結(jié)果顯示術(shù)中使用瑞芬太尼OR 為0.709（95%CI 0.513～0.979，P=0.037），即術(shù)中使用瑞芬太尼與術(shù)后接受鎮(zhèn)痛補救存在負相關(guān)性，術(shù)中使用瑞芬太尼可能有助于改善鎮(zhèn)痛補救結(jié)果，與匹配后結(jié)果一致。術(shù)后PCIA 使用情況顯示（表2），2組患者之間PCA 總按壓次數(shù)［5.00（1.00，13.00） vs 5.00 （1.00，12.00），P=0.568］和按壓比［1.00（1.00，1.20） vs 1.00（1.00，1.17），P=0.386］的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。瑞芬太尼組中PCA按壓次數(shù)>13次的患者占比少于對照組（21.3% vs 24.5%，P=0.426），雖然該差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但提示術(shù)中使用瑞芬太尼的患者存在術(shù)后較少需要頻繁按壓PCA 以獲得滿意鎮(zhèn)痛效果的趨勢。

3 討論

阿片類藥物對鎮(zhèn)痛的兩面性使得該藥物在圍術(shù)期的使用具有極大的爭議。阿片類藥物大量使用可引起OIH和/或AOT，以及其他不良反應(yīng)（如呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等），但阿片類藥物以其鎮(zhèn)痛效果確切、使用簡單方便等優(yōu)勢，具有不可替代性。因此，如何合理使用阿片類藥物改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果具有重要的臨床意義。

瑞芬太尼因其作用時間短，可被組織與血液中的非特異酶降解，不依賴肝腎功能，不會出現(xiàn)藥物蓄積而影響術(shù)后蘇醒，因此被廣泛用于術(shù)中鎮(zhèn)痛管理。但大量的臨床研究［5，8］表明，術(shù)中使用瑞芬太尼引起術(shù)后痛覺過敏/藥物耐受更為明顯。在Fletcher 等［5］的meta 分析中發(fā)現(xiàn)術(shù)中大劑量瑞芬太尼與術(shù)后24 h 內(nèi)靜息疼痛評分以及嗎啡的消耗量明顯相關(guān)，而該研究中的數(shù)據(jù)未能證明術(shù)中使用舒芬太尼具有類似的表現(xiàn)。

表2 術(shù)后鎮(zhèn)痛補救和PCA按壓比較Tab 2 Comparison of postoperative analgesic remedy and PCA pressing

瑞芬太尼誘導(dǎo)的術(shù)后痛覺敏化具有明顯的時間依賴性。既往研究［9］表明，暴露時間<1 h，術(shù)后出現(xiàn)痛覺過敏的風(fēng)險較小，而暴露時間大于2 h 提示明顯的術(shù)后痛覺敏化風(fēng)險。本研究中將手術(shù)時長作為混雜因素進行了傾向性評分匹配，消除了瑞芬太尼組與對照組之間手術(shù)時長的差異，未成功匹配的患者也具有明顯的時間差異性，表現(xiàn)為瑞芬太尼組未匹配患者手術(shù)時間較長，對照組未匹配患者手術(shù)時間較短。因此本研究未能說明瑞芬太尼暴露時間與術(shù)后鎮(zhèn)痛效果之間的影響。

瑞芬太尼誘導(dǎo)的OIH和/或AOT呈現(xiàn)劑量依賴性，術(shù)中使用大劑量的瑞芬太尼可導(dǎo)致術(shù)后疼痛評分以及鎮(zhèn)痛藥物消耗增加。在Kim 等［10］的綜述中，大多數(shù)研究認為瑞芬太尼泵注速度>0.1 μg/（kg·min）即可引起OIH和/或AOT，而術(shù)中使用大劑量的瑞芬太尼［（0.3±0.2）μg/（kg·min）或0.4 μg/（kg·min）］，術(shù)后需要更早鎮(zhèn)痛干預(yù)以及嗎啡消耗量的增加更為明顯。Fletcher等［5］的meta分析同樣發(fā)現(xiàn)較高劑量的瑞芬太尼與術(shù)后24 h內(nèi)靜息疼痛程度增加以及嗎啡消耗增加相關(guān)；該研究納入的試驗中術(shù)中瑞芬太尼維持速度在0.05～0.90 μg/（kg·min），并未對不同的瑞芬太尼泵注速度進行進一步的分析。隨后，Yu等［8］的meta分析中對術(shù)中瑞芬太尼輸注情況進行了定量分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)中瑞芬太尼輸注速度>0.25 μg/（kg·min）與術(shù)后阿片類藥物需要量增加相關(guān)，提示可能出現(xiàn)急性阿片類藥物耐受；而輸注速度>0.20 μg/（kg·min）則出現(xiàn)較低的傷害性刺激閾值，這可能表明痛覺過敏的出現(xiàn)［8］。

由于既往研究樣本量均較小，術(shù)中瑞芬太尼的輸注方案、輸注時間、手術(shù)類型、麻醉和鎮(zhèn)痛干預(yù)等具有較大的異質(zhì)性，所得結(jié)論中引起OIH 和/或AOT 的瑞芬太尼泵注速度波動范圍較大，因此，多個系統(tǒng)回顧與meta 分析都很難得到更為準(zhǔn)確的結(jié)果。最近，Niedermayer等［11］的一項回顧性隊列研究，納入了55 693 例接受腹部手術(shù)的患者；該研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用瑞芬太尼與未使用瑞芬太尼相比，術(shù)后疼痛評分明顯升高，術(shù)后接受非阿片類藥物鎮(zhèn)痛的頻率與平均劑量均增高。該試驗中瑞芬太尼的平均輸注劑量為0.13 μg/（kg·min），最大輸注速度平均值為0.21 μg/（kg·min），不同個體之間瑞芬太尼的泵注速度存在較大差異；而該研究未對不同輸注速度進行比較，尚不能說明輸注速度與OIH 間的關(guān)系。一項健康志愿者試驗［12］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)瑞芬太尼以0.08 μg/（kg·min）持續(xù)泵注，未能檢測出溫度與電刺激誘導(dǎo)的急性傷害性感受耐受。另一項接受腹部手術(shù)患者的隨機對照試驗［13］中，術(shù)中瑞芬太尼輸注速度<0.05 μg/（kg·min）時未出現(xiàn)術(shù)后疼痛增加或鎮(zhèn)痛藥物消耗增多。

基于以上研究，可認為高劑量泵注瑞芬太尼［>0.20 μg/（kg·min）］可出現(xiàn)明顯的術(shù)后疼痛增加和鎮(zhèn)痛藥物消耗增加，低泵注速度［<0.05 μg/（kg·min）或0.08 μg/（kg·min）］則未表現(xiàn)出不良術(shù)后鎮(zhèn)痛，而0.10 μg/（kg·min）的泵注速度似乎存在于較為模糊的灰色區(qū)間。因此，本研究中的術(shù)中瑞芬太尼泵注初始速度設(shè)定為0.10 μg/（kg·min），泵速調(diào)整范圍限定于0.05～0.15 μg/（kg·min），以探索該劑量范圍的持續(xù)泵注對術(shù)后鎮(zhèn)痛的影響。

本研究結(jié)果顯示，瑞芬太尼組術(shù)后需要鎮(zhèn)痛補救的患者占比顯著少于對照組，瑞芬太尼組與對照組患者術(shù)后PCA 按壓次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但瑞芬太尼組中PCA按壓次數(shù)>13次的患者少于對照組。上述發(fā)現(xiàn)提示術(shù)中以0.05～0.15 μg/（kg·min）持續(xù)泵注瑞芬太尼的患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需求更低。對于此結(jié)果，我們認為：術(shù)中傷害性感受的傳導(dǎo)可以易化中樞疼痛感受，術(shù)中持續(xù)泵注瑞芬太尼能更有效、平穩(wěn)地抑制傷害性感受傳導(dǎo)，避免間斷給藥期間出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛空白期使中樞疼痛感受易化從而導(dǎo)致術(shù)后痛覺敏化的形成，同時提供更加完善的鎮(zhèn)痛；瑞芬太尼因代謝快，停藥后鎮(zhèn)痛效果可快速消退，因此，瑞芬太尼的突然撤離容易出現(xiàn)鎮(zhèn)痛空白期也被認為是瑞芬太尼相關(guān)OIH 的重要因素。本研究中，停止瑞芬太尼泵注前5 min 內(nèi)追加長效阿片類藥物舒芬太尼5～10 μg 以覆蓋瑞芬太尼撤離后可能出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛空白，可減少出現(xiàn)術(shù)后痛覺過敏的發(fā)生。

除合理使用瑞芬太尼外，其他一些防治痛覺過敏或痛覺耐受的措施也被大量探索與研究。目前研究認為N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑（如氯胺酮）、環(huán)氧化酶抑制劑、α-2 受體激動劑（如右美托咪定）、阿片受體拮抗劑、阿片類受體部分激動/拮抗劑等均可有效抑制瑞芬太尼相關(guān)OIH 的出現(xiàn)［14-15］。布托啡諾作為一種阿片類受體部分激動拮抗劑，以激動κ 受體為主［16］，已有研究［15，17］表明，圍術(shù)期使用布托啡諾可改善術(shù)中使用瑞芬太尼患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。夏晶等［18］的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中泵注瑞芬太尼的患者在手術(shù)結(jié)束時應(yīng)用布托啡諾較手術(shù)結(jié)束前30 min 以及術(shù)后拔管時給藥預(yù)防術(shù)后早期急性疼痛的鎮(zhèn)痛效果更為理想，且不會影響其麻醉蘇醒的效果。本研究中的患者術(shù)后均采用布托啡諾用于PCIA，與μ 受體阿片類藥物作用機制存在不同，可能在一定程度上減少了藥物耐受或痛覺過敏的出現(xiàn)。

本研究仍存在一些不足與局限。首先，本研究為回顧性隊列研究，數(shù)據(jù)來源于病史記錄；病史資料記錄的準(zhǔn)確性與完整性可能對本研究產(chǎn)生一定的偏倚。其次，患者術(shù)后鎮(zhèn)痛結(jié)局以PCA 按壓次數(shù)以及鎮(zhèn)痛補救發(fā)生率作為評估，無法區(qū)分患者術(shù)后鎮(zhèn)痛需求增加是因為痛覺過敏或藥物耐受引起；直接的定量敏感性測試相較于臨床間接指標(biāo)（如疼痛評分、鎮(zhèn)痛藥物消耗）可區(qū)別OIH與AOT。再次，本研究對手術(shù)類型進行了開放手術(shù)和腔鏡手術(shù)的分類和匹配，但未進一步對胃部手術(shù)和結(jié)直腸手術(shù)進行區(qū)分和討論，可能存在混雜因素影響。

綜上所述，術(shù)中持續(xù)低劑量瑞芬太尼背景泵注提供了更穩(wěn)定、有效的鎮(zhèn)痛，避免術(shù)中鎮(zhèn)痛效果出現(xiàn)中斷，并且在手術(shù)結(jié)束暫停瑞芬太尼泵注前追加長效阿片類藥物覆蓋其快速撤離后可能出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛空白期；術(shù)后采用布托啡諾防治痛覺過敏，可能有助于合理使用瑞芬太尼，獲得術(shù)中平穩(wěn)鎮(zhèn)痛的同時，減少術(shù)后痛覺過敏，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.05～0.15 μg/（kg·min）的術(shù)中瑞芬泵注劑量可能改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)后鎮(zhèn)痛需求，但該泵注速度是否為最佳泵注劑量仍需更嚴(yán)謹?shù)难芯坑枰哉撟C。

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