朱桂紅，方 英，呂 宇，楊玉蓮

(1. 簡陽市人民醫(yī)院感染管理科，四川 成都 610070； 2. 四川省醫(yī)學科學院 四川省人民醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，四川 成都 610070； 3. 四川省醫(yī)學科學院 四川省人民醫(yī)院手術室，四川 成都 610070)

由于重癥監(jiān)護患者長期的抗菌藥物暴露，使耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)成為重癥監(jiān)護患者多種感染的常見病原菌，如肺炎、血流感染、泌尿道感染和腹腔積液感染[1]。CRKP具有極強的耐藥性，幾乎對包括碳青霉烯類在內的所有β-內酰胺類抗生素耐藥[2]，導致抗感染治療方案十分有限[3]。CRKP感染發(fā)生后，不僅延長患者住院時間，增加患者住院費用，其導致重癥監(jiān)護患者的病死率達50%[4]，甚至有報道稱CRKP血流感染導致的病死率達80%[5]。目前，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)和美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)相繼將CRKP的危險級別確定為首要等級，建議實施積極有效的CRKP感染防控措施[6]。國內吳安華教授等[7]也認為CRKP感染的防控工作是當前我國醫(yī)療機構在醫(yī)院感染方面面臨的主要挑戰(zhàn)之一。據(jù)2018年全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，CRKP對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%、2.9%上升至2018年的25.0%、26.3%，耐藥率上升幅度超過8倍[8]。在我國CRKP感染防控日益嚴峻的形勢下，2019年頒布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌(CRO)感染預防與控制技術指引》[9]為CRKP感染的有效防控提供了技術支撐。然而目前相較于國外研究，國內對CRKP感染患者預后及其影響因素的研究較少，因此本研究對CRKP和碳青霉烯類敏感的肺炎克雷伯菌(carbapenem-susceptibleKlebsiellapneumo-niae，CSKP)感染重癥患者進行回顧性分析，探討重癥監(jiān)護患者CRKP感染預后情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年1月—2019年6月某院重癥監(jiān)護病房(ICU)送檢標本中檢出肺炎克雷伯菌的患者為研究對象。納入標準：(1)ICU住院時間≥48 h；(2)送檢標本中檢出肺炎克雷伯菌的住院患者，且被判定為感染。排除標準：(1)ICU住院時間<48 h；(2)未檢出肺炎克雷伯菌的住院患者；(3)送檢標本中檢出肺炎克雷伯菌，但被判定為污染、定植或社區(qū)感染。

1.2 研究方法 本研究為單中心回顧性隊列研究，依據(jù)檢出的肺炎克雷伯菌是否對碳青霉烯類抗生素耐藥分為CRKP組和CSKP組。研究資料收集于醫(yī)療信息管理系統(tǒng)、實驗室信息管理系統(tǒng)和醫(yī)院感染管理系統(tǒng)。

1.2.1 醫(yī)院感染診斷 依據(jù)衛(wèi)生部2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[10]，每例感染病例均經(jīng)過2名感染內科醫(yī)生進行復核。

1.2.2 研究指標 包括患者住院直接費用和病死率。患者的住院費用包括醫(yī)療總費用、一般醫(yī)療服務費、一般治療操作費、護理費、實驗室診斷費、影像學診斷費、臨床診斷項目費、非手術臨床物理治療費、手術治療費、康復費、西藥費、抗菌藥物費、檢查用一次性醫(yī)療材料費、治療用一次性材料費、手術用一次性醫(yī)用材料費。病死率指標包括30天病死率和90天病死率。對出院時好轉的患者，進行90天預后情況隨訪。

1.2.3 研究因素 根據(jù)既往文獻[11-14]，明確本研究的研究因素包括患者年齡、性別、入院時社區(qū)感染、輸血或使用血制品、泌尿道置管、血液透析、靜脈置管、機械通氣、氣管切開、手術、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、惡性腫瘤、肝衰竭、腎衰竭、心力衰竭及呼吸衰竭。

1.2.4 菌株來源及藥敏試驗 ICU住院患者所有臨床標本中分離的非重復肺炎克雷伯菌。藥敏試驗及結果判讀參考2017年美國臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)標準[15]。藥敏試驗方法為紙片擴散法和最低抑菌濃度(MIC)法。自動化儀器使用VITEK 2 Compact 自動微生物鑒定及藥敏分析系統(tǒng)。紙片擴散法為K-B法，藥敏紙片來源為BBL公司和Oxoid公司。微生物實驗室質量控制按照CLSI要求，每周進行1次常規(guī)質量控制程序。

2 結果

2.1 基本臨床特征 本研究共納入236例重癥監(jiān)護患者，其中CRKP感染組患者175例，CSKP感染組患者61例。CRKP感染組患者年齡(64.47±18.39)歲，感染后住院日為19(QR=23)d；CSKP感染組患者年齡(60.20±17.44)歲，感染后住院日為17(QR=15)d；CRKP和CSKP感染組均以下呼吸道感染為主；兩組患者的年齡、感染后住院日數(shù)及感染部位構成比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。CRKP感染組患者病死率(28.00%)高于CSKP感染組(13.11%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另CRKP感染組患者入院時社區(qū)感染、輸血或使用血制品、腎衰竭、占比均高于CSKP感染組，兩組患者主要診斷構成比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組重癥監(jiān)護患者的基本臨床特征[例(%)]

續(xù)表1 (Table 1， Continued)

2.2 CRKP和CSKP感染患者的住院費用 除手術治療費、檢查用一次性醫(yī)療材料費和手術用一次性醫(yī)用材料費外，CRKP感染組患者的其他各項費用均高于CSKP感染組患者，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。CRKP感染組患者的總住院費用比CSKP感染組患者高63 648.34元(Z=-3.923，P<0.001)，增幅48.76%；其中增幅最多的是抗菌藥物費用，增幅達107.78%。見表2。

表2 兩組重癥監(jiān)護患者的住院費用比較(元)

2.3 Kaplan-Meier分析結果 對CRKP感染組和CSKP感染組重癥監(jiān)護患者的30天死亡風險和90天死亡風險進行Kaplan-Meier分析，對數(shù)秩檢驗結果顯示，CRKP感染組和CSKP感染組重癥監(jiān)護患者的30天死亡風險比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.554，P=0.018)，但兩組患者90天死亡風險比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.603，P=0.107)。見圖1、2。

圖1 CRKP感染組與CSKP感染組患者30天死亡風險比較

圖2 CRKP感染組與CSKP感染組患者90天死亡風險比較

2.4 Cox比例風險模型分析 使用Cox比例風險模型對CRKP感染組重癥監(jiān)護患者進行30天死亡風險影響因素分析，結果顯示，增加30天死亡風險的因素主要包括：循環(huán)系統(tǒng)疾病、機械通氣和患者年齡，見表3。使用預測生存概率圖法對Cox比例風險假設進行檢驗，如圖3所示，預測曲線與實際生存概率曲線基本重合，可以認為Cox比例風險假設成立。

表3 CRKP感染組患者30天死亡風險的Cox比例風險模型分析結果

圖3 Cox比例風險假設的預測生存概率圖

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)重癥監(jiān)護患者CRKP感染預后較CSKP感染患者差，雖然在感染后的住院日數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義，但CRKP感染患者的病死率較高，住院費用也更高，與既往研究[16-17]結論基本一致。感染病原菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥性對重癥監(jiān)護患者的預后起到了至關重要的作用。采取積極有效的防控策略與措施，預防和控制CRKP感染的發(fā)生與傳播具有現(xiàn)實緊迫性，勢在必行[9]。

既往關于碳青霉烯類抗生素耐藥性與重癥監(jiān)護患者死亡風險的研究結論差異較大，有的甚至認為無影響[18-19]。本研究充分考慮住院時間的因素，使用生存分析對患者30天死亡風險和90天死亡風險分別進行探討，CRKP感染組患者的30天死亡風險高于CSKP感染組，但隨著診療的延續(xù)，住院至90天的死亡風險差異不明顯，因此既往研究異質性較大的原因可能是未考慮患者住院時間而導致結論存在偏倚[20-21]，因此在討論CRKP感染患者的死亡風險時，不建議只關注患者最終結局而忽略了時間因素的影響，以避免低估CRKP死亡風險的情況。2019年美國醫(yī)學學會雜志(JAMA)發(fā)表的一篇關于主動脈置換術預后研究中也提到，疾病的30天死亡風險和90天死亡風險不一致[22]，需警惕因研究時間的因素導致結局出現(xiàn)偏倚。

本研究結果顯示，循環(huán)系統(tǒng)疾病、機械通氣和年齡是CRKP感染患者30天死亡風險的獨立危險因素，與既往研究[23-25]結果基本一致。患者年齡越大，機體的防御功能越差，抗感染治療難度越大，預后也越差，本研究中CRKP感染組患者的平均年齡為60歲以上，既往有研究[26]顯示老年重癥監(jiān)護患者的CRKP病死率高達60%，因此在老年病區(qū)，尤其是老年重癥監(jiān)護病房，對CRKP感染的預防和控制顯得尤為重要。既往研究[5,27]報道機械通氣對CRKP感染的治愈率和病死率均有影響，機械通氣破壞了呼吸道黏膜正常的生理防御機制，導致機體內部與外界相通，為皮膚和黏膜表面病原體進入深部組織引發(fā)感染創(chuàng)造了有利條件[5]。因此臨床應及時評估撤機，盡可能減少機械通氣的暴露時間。本研究的影響因素中納入了患者的主要診斷，而未將急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ)評分納入分析，主要原因為：主要診斷和APACHEⅡ評分可能存在共線性；該院重癥監(jiān)護病房未對所有患者進行APACHEⅡ評分，數(shù)據(jù)存在缺失。既往研究基本未針對主要診斷與患者CRKP感染的死亡風險進行分析，本研究發(fā)現(xiàn)患者循環(huán)系統(tǒng)疾病是CRKP感染死亡風險的獨立危險因素，提示對CRKP感染死亡風險分析時應充分考慮患者主要診斷的混雜影響。

本研究發(fā)現(xiàn)CRKP感染患者的住院費用遠高于CSKP感染患者，CRKP感染顯著增加了患者的直接經(jīng)濟負擔，美國的研究[28]報道，CRKP感染比大多數(shù)急性或慢性疾病帶來的經(jīng)濟負擔更重，而且該報道警示CRKP感染比其他病原體感染導致的經(jīng)濟負擔均更重。本研究發(fā)現(xiàn)在住院費用中，抗菌藥物費用的增加最明顯，因為CRKP對碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南在內的幾乎所有β-內酰胺類抗生素耐藥，臨床治療常需要更大劑量、聯(lián)合用藥的方式進行治療[29]，導致住院費用大幅增加。因此，合理使用抗菌藥物，減少耐藥菌的產(chǎn)生，重視醫(yī)院感染預防與控制，從而避免耐藥菌在醫(yī)院內傳播顯得尤為重要。2019年頒布的《中國碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌(CRO)感染預防與控制技術指引》[9]，為CRKP感染的防控指明了方向，建議按照指引要求落實各項防控措施，從而有效降低CRKP感染對患者的影響。

本研究尚存在一些不足：(1)研究未對所有感染部位進行細分，其中下呼吸道感染的比例較大，可能使結果存在選擇偏倚；(2)CRKP感染患者死亡風險的影響因素眾多，如感染前的抗菌藥物暴露情況、患者病情評分均已在既往研究[30]中提示可能是其獨立危險因素，但本研究因未收集到該部分數(shù)據(jù)，可能導致COX比例風險模型尚不完善；(3)本研究的樣本量仍相對較少，需持續(xù)收集病例，擴大樣本量使結論更具有說服力；(4)本研究為單中心的回顧性研究，研究結論需要多中心、前瞻性流行病學研究進一步加以證實。