閻 穎，張梟然，王亞莉，李春輝

(1. 鄭州人民醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，河南 鄭州 450003； 2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

近年來(lái)，以革蘭陰性菌(Gram-negative bacteria, GNB)為代表的多重耐藥菌檢出率日益增加，其耐藥性特別是對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性，通常由其產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶驅(qū)動(dòng)，很大程度上限制了GNB嚴(yán)重感染治療藥物的選擇[1-4]。隨著產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶GNB感染率的增加，驅(qū)使碳青霉烯類藥物使用率增加，產(chǎn)碳青霉烯酶GNB的出現(xiàn)和傳播隨之增加[5]，凸顯了對(duì)新型抗菌藥物的迫切需求。

頭孢他啶/阿維巴坦(ceftazidime/avibactam，CAZ/AVI)是一種新型頭孢菌素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，被美國(guó)食品藥品管理局、歐洲食品藥品管理局以及我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于包括呼吸機(jī)相關(guān)肺炎在內(nèi)的醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia, HAP)、腎盂腎炎在內(nèi)的復(fù)雜性尿路感染(complicated urinary tract infection, cUTI)、復(fù)雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infection, cIAI)，以及在治療選擇有限或無(wú)其他選擇的GNB感染[6-7]。目前已發(fā)表數(shù)篇關(guān)于CAZ/AVI治療效果與安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，但系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅發(fā)表1篇，且只報(bào)道了其在腹腔感染的療效，納入文獻(xiàn)僅4篇[8]。本研究對(duì)CAZ/AVI治療所有部位感染的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與定量分析，與其他治療GNB藥物的療效與安全性進(jìn)行比較，探討CAZ/AVI作為替代方案治療GNB感染的可行性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以頭孢他啶/阿維巴坦、感染、隨機(jī)等為自由詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表的中文文獻(xiàn)。以ceftazidime-avibactam、infection、randomized controlled trial等為檢索詞檢索PubMed、Web of Science、EMbase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表的英文文獻(xiàn)，以及臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(Clinical Trials.gov)注冊(cè)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以PubMed為例，檢索策略見(jiàn)表1。所有數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2020年4月25日。以文獻(xiàn)追溯綜述類文獻(xiàn)和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)等其他途徑作為補(bǔ)充。

表1 CAZ/AVI治療GNB感染療效和安全性Meta分析的PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的CAZ/AVI治療成年GNB感染患者(>18歲)療效與安全性的RCT，試驗(yàn)組靜脈滴注CAZ/AVI，若為腹腔感染加用甲硝唑，對(duì)照組靜脈滴注治療GNB感染的其他藥物，抗菌藥物種類不作限定。排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以及偏重于藥代動(dòng)力學(xué)或病原菌的體外活性研究等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，由第三人裁決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本特征，如發(fā)表時(shí)間、第一作者姓名、試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法等；②納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)；③研究對(duì)象基本情況，如各組患者例數(shù)、年齡、性別比、感染部位、各組用藥方案、療程，以及結(jié)束治療(end of treatment，EOT)、檢測(cè)治愈(test of cure，TOC)、最后隨訪(last follow-up visit，LFU)時(shí)間；④研究結(jié)果，主要結(jié)局為臨床可評(píng)價(jià)(clinically evaluable，CE)患者和微生物學(xué)改良意向治療(microbiologically modified intention-to-treat，mMITT)患者在不同時(shí)間點(diǎn)的臨床治愈率(感染癥狀明顯改善或完全消除，無(wú)需進(jìn)一步抗感染治療)，次要結(jié)局為mMITT患者在不同時(shí)間點(diǎn)的微生物清除率(病原菌檢測(cè)為陰性)，所有納入患者不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，以及因不良反應(yīng)停藥率、病死率。CE患者是指接受足夠藥物治療劑量與次數(shù)且在研究期間未使用其他藥物的患者，mMITT患者為在研究起始基線時(shí)已檢出至少一種病原菌的患者。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 使用Cochrane協(xié)會(huì)的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括序列生成(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、是否施盲(主觀偏倚)、結(jié)果的完整性(損耗偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)、其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Review Manage 5.3進(jìn)行Meta分析，二分類變量使用危險(xiǎn)比(risk ratio,RR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P>0.10并且I2<50%表示各研究之間無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。通過(guò)逐一剔除文獻(xiàn)的方法對(duì)主要結(jié)局進(jìn)行敏感性分析，并使用漏斗圖評(píng)價(jià)結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

1.6 注冊(cè) 本文方案已在國(guó)際系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析方案注冊(cè)平臺(tái)(inplasy.com)進(jìn)行注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為：INPLASY2020100029。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共獲得文獻(xiàn)334篇，臨床研究21項(xiàng)(均已發(fā)表)，篩選后7篇RCT納入質(zhì)量評(píng)價(jià)與定量分析，篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。試驗(yàn)組共納入1 887例，對(duì)照組1 905例。6項(xiàng)研究的對(duì)照組為碳青霉烯類藥物，1項(xiàng)研究對(duì)照組為基于當(dāng)?shù)刂改虾图?xì)菌耐藥情況制定的最適合患者的最佳治療方案。感染為HAP、cIAI、cUTI的文獻(xiàn)分別為1、4、3篇，納入RCT的基本特征見(jiàn)表2。

圖1 CAZ/AVI治療GNB感染療效和安全性Meta分析的文獻(xiàn)篩選流程及檢索結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚評(píng)價(jià) 7項(xiàng)RCT均使用隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)隨機(jī)，并進(jìn)行中心分配，提示這些研究選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；所有研究均報(bào)道了各階段退出患者數(shù)，且未選擇性報(bào)道結(jié)果，說(shuō)明損耗偏倚與報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；5篇文獻(xiàn)[9-12,14]對(duì)研究參與者、患者以及結(jié)局評(píng)定者均施盲，選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，1篇文獻(xiàn)[13]未施盲，1篇文獻(xiàn)[15]未對(duì)結(jié)果評(píng)定者施盲，具有一定的選擇偏倚；7項(xiàng)RCT均為藥物臨床試驗(yàn)，有藥品公司贊助，不清楚是否對(duì)研究造成偏倚。見(jiàn)圖2。

表2 CAZ/AVI治療GNB感染療效和安全性Meta分析納入RCT的基本特征

圖2 CAZ/AVI治療GNB感染療效和安全性Meta分析納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床治愈率 4篇文獻(xiàn)[10,12,14,15]報(bào)道CE患者分別在EOT、TOC、LFU時(shí)的臨床治愈率，兩組CE患者在EOT[RR=0.99，95%CI(0.96～1.01)，P=0.29]、TOC[RR=0.99，95%CI(0.96～1.02)，P=0.66]、LFU[RR=1.00，95%CI(0.96～1.03)，P=0.84]時(shí)，臨床治愈率之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。只有1篇文獻(xiàn)[12]報(bào)道m(xù)MITT患者在LFU時(shí)的臨床治愈率，未進(jìn)行Meta分析，3篇文獻(xiàn)[9,12-13]報(bào)道此類患者在EOT時(shí)的臨床治愈率，2篇文獻(xiàn)[9,12]報(bào)道其在TOC時(shí)的臨床治愈率。對(duì)照組mMITT患者在EOT時(shí)的臨床治愈率優(yōu)于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.95，95%CI(0.92～0.98)，P=0.005]，兩組mMITT患者在TOC時(shí)的臨床治愈率之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.95，95%CI(0.89～1.00)，P=0.06]。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者臨床治愈率Meta分析森林圖

2.3.2 微生物清除率 報(bào)道m(xù)MITT患者在EOT、TOC、LFU時(shí)微生物清除率的文獻(xiàn)分別有2、3、2篇。報(bào)道的目標(biāo)菌為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌等GNB。兩組mMITT患者在EOT[RR=1.00，95%CI(0.97～1.03)，P=0.91]、TOC[RR=1.07，95%CI(0.92～1.25)，P=0.39]時(shí)，微生物清除率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LFU時(shí)CAI/AVI組微生物清除率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.12，95%CI(1.01～1.23)，P=0.03]。見(jiàn)圖4。

2.3.3 不良反應(yīng)/事件發(fā)生率 僅1篇文獻(xiàn)[9]報(bào)道病死率，未進(jìn)行Meta分析。7篇文獻(xiàn)[9-15]均報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生率，5篇文獻(xiàn)[9-12,15]報(bào)道嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，4篇[9-12]報(bào)道因不良反應(yīng)停藥發(fā)生率。報(bào)道的不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐等)、過(guò)敏反應(yīng)(皮疹、瘙癢等)，以及血液系統(tǒng)疾病(中性粒細(xì)胞減少、貧血等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(頭疼、意識(shí)障礙等)、急性腎衰竭、肝損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=1.03，95%(CI0.97～1.10)，P=0.31]與因不良反應(yīng)停藥發(fā)生率[RR=1.52，95%CI(0.95～2.41)，P=0.08]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CAI/AVI組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.26，95%CI(1.01～1.57)，P=0.04]。見(jiàn)圖5。

圖4 兩組患者微生物清除率Meta分析森林圖

圖5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

2.4 敏感性與發(fā)表偏倚分析 逐一剔除報(bào)道臨床治愈率的文獻(xiàn)，無(wú)論剔除哪個(gè)文獻(xiàn)，各組間的異質(zhì)性均無(wú)顯著改變，提示各研究結(jié)果對(duì)整體研究結(jié)果影響較小，結(jié)果較為可信。關(guān)于臨床治愈率的各研究基本對(duì)稱分布于漏斗圖兩側(cè)，發(fā)表偏倚較小。見(jiàn)圖6。

圖6 臨床治愈率發(fā)表偏倚分析的漏斗圖

3 討論

CHINET監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)臨床分離的多重耐藥GNB近年來(lái)均有較高的檢出率，且對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物的耐藥率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[16]。Cassini 等[17]研究結(jié)果顯示，歐洲導(dǎo)致患者因感染而死亡最多的病原菌為對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的大腸埃希菌，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌均為導(dǎo)致病死率上升速度較快的病原菌，β-內(nèi)酰胺類抗生素已逐漸失去其對(duì)多重耐藥GNB感染治療的價(jià)值。然而，β-內(nèi)酰胺類藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑由于其在結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，使得β-內(nèi)酰胺類藥物在治療多重耐藥GNB感染時(shí)在一定程度上有效[18]。為應(yīng)對(duì)GNB耐藥性的上升，一種新的策略是重新評(píng)估β-內(nèi)酰胺類藥物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合。阿維巴坦是一種新型非β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可恢復(fù)頭孢他啶對(duì)大多數(shù)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶(金屬β-內(nèi)酰胺酶除外)病原體的活性[18]。CAZ/AVI一經(jīng)研發(fā)即受到廣泛關(guān)注，但其對(duì)GNB感染的治療效果仍未得到充分探索。本研究共納入7項(xiàng)RCT共計(jì)3 794例患者，比較CAZ/AVI與其他抗菌藥物方案治療GNB感染的療效和安全性。

比較CAZ/AVI組與對(duì)照組GNB感染患者臨床治愈率與微生物清除率。Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CE患者EOT、TOC、LFU時(shí)，兩組之間的臨床治愈率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，mMITT患者EOT時(shí)，對(duì)照組臨床治愈率略優(yōu)于CAZ/AVI組，TOC時(shí)兩組之間臨床治愈率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。mMITT患者EOT、TOC時(shí)，微生物清除率CAZ/AVI組與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，LFU時(shí)CAZ/AVI組微生物清除率優(yōu)于對(duì)照組。這些結(jié)果表明在療效方面，CAZ/AVI與碳青霉烯類藥物及替加環(huán)素等廣譜抗生素相比，治療細(xì)菌感染的效果相似，甚至在某些時(shí)機(jī)優(yōu)于這些藥物。

既往研究[19]結(jié)果顯示，阿維巴坦受藥物相互作用的影響較小，在CAZ/AVI研發(fā)過(guò)程中其安全性和耐受性已得到包括腎功能不全和接受藥物聯(lián)合治療患者在內(nèi)的多項(xiàng)臨床研究證明。但將各項(xiàng)研究Meta分析后發(fā)現(xiàn)，CAZ/AVI組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組。

納入本研究RCT方法學(xué)的質(zhì)量與結(jié)果的可靠性均較高，但均為CAZ/AVI的臨床試驗(yàn)，所需藥物均由藥品公司贊助，可能對(duì)結(jié)果造成一定的影響。本研究發(fā)現(xiàn)盡管CAZ/AVI與其他抗菌藥物方案治療GNB感染的效果相似，但5項(xiàng)研究?jī)H針對(duì)所有GNB感染而非多重耐藥GNB感染的療效進(jìn)行論證，并且CAZ/AVI相對(duì)于其他藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率更高。因此，仍需要更多的大樣本、多中心的針對(duì)多重耐藥GNB感染的高質(zhì)量研究證據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，為臨床安全有效的治療提供循證依據(jù)。