葉倩倩，石 磊，黃 勛，彭小貝， 李春輝，吳安華，劉 韶，周鵬程,4,5

(1. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長沙 410008； 2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長沙 410008； 3. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖南 長沙 410008； 4. 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院感染科，湖南 長沙 410013； 5. 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長沙 410013)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)首先用于治療成人呼吸窘迫綜合征[1]，目前作為危重患者的一種新型治療手段，越來越多危及生命的呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病和心肺衰竭患者從中獲益，如危重型新冠肺炎患者常伴有呼吸衰竭和急性呼吸窘迫，ECMO作為重要的體外生命支持方式發(fā)揮了重要作用[2-5]。作為有創(chuàng)治療，ECMO可發(fā)生大出血、血栓形成及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，感染是其最常見和致命的并發(fā)癥之一[6-9]。接受ECMO治療的患者病死率較高，原因紛繁復(fù)雜，其中醫(yī)療相關(guān)感染(healthcare-associated infection，HAI)日益引起醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。文獻(xiàn)[10]報(bào)道，約64%接受ECMO的心源性休克患者發(fā)生醫(yī)院感染，病死率達(dá)36%。近年來，國外有研究[11-15]報(bào)道接受ECMO患者相關(guān)醫(yī)院感染發(fā)病率較高，危險(xiǎn)因素較多。因此，本研究旨在評(píng)估某院接受ECMO治療的患者其ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的發(fā)病率，探討其危險(xiǎn)因素及對(duì)患者預(yù)后的影響，為ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的防控提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 納入2014年6月—2018年9月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院接受ECMO治療的患者，治療時(shí)間超過48 h，且年齡>16歲。排除本次治療前在其他醫(yī)院接受過ECMO治療的患者。

1.2 ECMO治療 由重癥醫(yī)學(xué)科專家決定是否實(shí)施ECMO治療?；颊哂蒃CMO團(tuán)隊(duì)(重癥醫(yī)學(xué)專家和護(hù)士組成)管理，團(tuán)隊(duì)成員接受統(tǒng)一培訓(xùn)，24 h值班。ECMO技術(shù)主要有靜脈-動(dòng)脈(venoarterial ECMO，VA ECMO)、靜脈-靜脈(venovenous ECMO，VV ECMO)、靜脈-靜脈-動(dòng)脈ECMO三種形式。VA ECMO用于心源性休克、心臟驟?；虿豢赡嫘牧λソ呋颊摺V ECMO僅限于急性可逆性呼吸衰竭患者。以下情況禁用ECMO：(1)心臟驟停前意識(shí)狀態(tài)嚴(yán)重受損；(2)多器官功能障礙；(3)無法控制的外傷性出血、胃腸大出血、顱內(nèi)活動(dòng)性出血；(4)明確拒絕心肺復(fù)蘇意愿；(5)左心室血栓形成；(6)主動(dòng)脈瓣嚴(yán)重反流。所有患者的床旁護(hù)理均由經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)士提供，護(hù)患比為1∶1。

1.3 ECMO相關(guān)感染的診斷標(biāo)準(zhǔn) 醫(yī)院感染的定義符合2018年美國疾病控制與預(yù)防中心及國家醫(yī)療安全網(wǎng)絡(luò)監(jiān)測(cè)的定義[12]。本研究ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的定義為：ECMO啟動(dòng)后24 h至停止ECMO后48 h內(nèi)發(fā)生的感染被認(rèn)為是與ECMO相關(guān)的醫(yī)院感染，且排除在使用ECMO之前發(fā)生的感染。

1.4 資料收集與分組 回顧性收集患者臨床指標(biāo)，主要包括：住院日期、急性生理和慢性健康(acute physiology and chronic health evalution，APACHE)Ⅱ評(píng)分、機(jī)械通氣、氣管插管、氣管切開、留置導(dǎo)尿管、留置中央靜脈導(dǎo)管、使用纖維支氣管鏡、血液凈化治療、全腸外營養(yǎng)、輸血、使用免疫抑制劑，伴發(fā)疾病如慢性肺部疾病、心血管疾病、糖尿病、實(shí)體腫瘤、血液腫瘤、創(chuàng)傷、燒傷、肝硬化、慢性腎功能不全及實(shí)施ECMO之前48 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(血清蛋白、血清肌酐、總膽紅素、血糖、血紅蛋白)，以及住院費(fèi)用和抗菌藥物費(fèi)用。

對(duì)于每例接受ECMO治療的患者，選擇2例未接受ECMO治療的患者作為對(duì)照組(非ECMO組)，對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)要求患者性別相同、年齡(±3歲)、入院時(shí)間(±1個(gè)月)，且無感染的患者。通過比較ECMO組和非ECMO組的流行病學(xué)和患者情況，了解ECMO組患者的臨床特點(diǎn)。根據(jù)是否發(fā)生ECMO相關(guān)醫(yī)院感染分為ECMO感染組、ECMO對(duì)照組(未發(fā)生醫(yī)院感染者)，以評(píng)估ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素、病死率和醫(yī)療費(fèi)用。

2 結(jié)果

2.1 ECMO組和非ECMO組一般資料 研究共納入2014年6月—2018年9月在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)接受ECMO治療的患者30例，其中15例(50.0%)患者發(fā)生ECMO相關(guān)醫(yī)院感染。30例患者中位年齡41.7歲，男性23例(76.7%)，22例患者予以VV ECMO治療(73.3%)，使用ECMO最常見的原因?yàn)榧毙院粑狡染C合征，共計(jì)23例(76.7%)。ECMO組患者APACHE Ⅱ評(píng)分、ICU住院日數(shù)、總住院日數(shù)、病死率、抗菌藥物費(fèi)用及總住院費(fèi)用均高于非ECMO組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。見表1。

表1 ECMO組與非ECMO組患者的住院情況及住院費(fèi)用比較

2.2 ECMO相關(guān)醫(yī)院感染預(yù)后及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 患者ICU住院日數(shù)ECMO感染組為3～85 d，平均(34.3±22.5)d，ECMO對(duì)照組為5～33 d，平均(13.9±7.7)d。患者總住院日數(shù)ECMO感染組為6～161 d，平均(44.5±39.6)d，ECMO對(duì)照組為7～52 d，平均(18.4±11.7)d。ECMO感染組患者ICU住院日數(shù)、總住院日數(shù)、抗菌藥物費(fèi)用、總住院費(fèi)用均高于ECMO對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。有4例患者在ECMO治療后5 d內(nèi)出現(xiàn)相關(guān)醫(yī)院感染，3例患者在5～10 d出現(xiàn)，5例患者在10～20 d出現(xiàn)，3例患者超過20 d出現(xiàn)。

表2 ECMO感染組與對(duì)照組患者的住院情況及住院費(fèi)用比較

2.3 ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素分析 相較于對(duì)照組，ECMO感染組在ECMO啟動(dòng)前血紅蛋白水平較低，行氣管切開的患者較多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。ECMO感染組患者療程為2～84 d，ECMO對(duì)照組患者療程為3～15 d。單因素分析結(jié)果顯示，ECMO持續(xù)時(shí)間長、氣管切開、血紅蛋白偏低均為ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素。見表3。logistic回歸分析顯示ECMO持續(xù)時(shí)間≥10 d[OR(95%CI)：76.271(1.103～5 272.277)，P=0.045]為發(fā)生ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的臨床特征及l(fā)ogistic單因素分析結(jié)果

續(xù)表3 (Table 3， Continued)

2.4 ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的病原菌分布及感染部位 15例發(fā)生ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的患者總共發(fā)生24例次感染，涉及感染包括：血流感染12例次、肺部感染9例次(其中呼吸機(jī)相關(guān)肺炎3例次)、尿路感染1例次、手術(shù)部位感染1例次、腸胃炎1例次。15例感染患者共培養(yǎng)出35株病原菌，標(biāo)本來自痰、支氣管灌洗液、血和傷口分泌物，其中檢出較多的菌株為：肺炎克雷伯菌(8株)、鮑曼不動(dòng)桿菌(6株)、銅綠假單胞菌(5株)、嗜麥芽窄食單胞菌(3株)，真菌培養(yǎng)出近平滑念珠菌(2株)和熱帶念珠菌(1株)，見表4。手術(shù)部位感染和尿路感染各培養(yǎng)出1株肺炎克雷伯菌。ECMO啟動(dòng)后平均12.3 d(1～26 d)培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌，12.8 d(3～26 d)培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌，10.6 d(1～26 d)培養(yǎng)出銅綠假單胞菌。

ECMO相關(guān)醫(yī)院感染中血流感染發(fā)病率最高，單因素分析結(jié)果表明，ECMO療程≥10 d、氣管切開是ECMO患者發(fā)生血流醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)；多元logistic回歸分析顯示ECMO療程≥10 d為ECMO患者發(fā)生血流醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[OR(95%CI)：25.000 (2.157～289.762)，P=0.010]。

表4 ECMO相關(guān)血流、肺部醫(yī)院感染病原菌分布

3 討論

ECMO作為危重患者的重要生命支持手段，越來越多應(yīng)用于臨床。研究[10-15]報(bào)道，ECMO相關(guān)醫(yī)院感染發(fā)病率達(dá)50.0%，住院時(shí)間和總費(fèi)用增加9.7%～64.0%。ECMO相關(guān)醫(yī)院感染可加重患者病情，延長住院時(shí)間，增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[16-17]。因此，評(píng)估ECMO患者相關(guān)醫(yī)院感染的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素對(duì)ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的防控具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，接受ECMO治療的患者病情更嚴(yán)重，APACHE II評(píng)分更高，臨床預(yù)后較差，住院時(shí)間長，醫(yī)療費(fèi)用高。ECMO治療期間發(fā)生相關(guān)醫(yī)院感染的患者ICU入住時(shí)間更長，醫(yī)療費(fèi)用更高。本研究顯示，ECMO感染組的抗菌藥物費(fèi)用約是ECMO對(duì)照組的3倍。有研究[13, 18]顯示，ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的患者病死率升高，年齡較大(>50歲)、急性呼吸窘迫綜合征、APACHE II評(píng)分較高、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎及多重耐藥菌感染等均與病死率增加相關(guān)。然而，本研究中ECMO感染組患者和ECMO對(duì)照組患者的病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也未發(fā)現(xiàn)引起感染患者死亡的陽性結(jié)果。原因之一可能是對(duì)照組患者病情同樣危重，反映在兩組APACHE II評(píng)分相似，且大多數(shù)患者在入院前或行ECMO前就有感染病史。另外，本研究病例數(shù)可能不足，仍需對(duì)更多樣本進(jìn)行研究。

ECMO支持時(shí)間與醫(yī)院感染具有相關(guān)性[12, 14]，本研究得到了相似結(jié)論，ECMO持續(xù)時(shí)間超過10 d，醫(yī)院感染的發(fā)病率顯著增加。然而，感染的存在可能導(dǎo)致ECMO支持時(shí)間增加，因此，感染和ECMO支持時(shí)間的相互影響仍尚不明確。接受ECMO的患者可能從中心靜脈導(dǎo)管、多種留置導(dǎo)管、有創(chuàng)呼吸機(jī)和手術(shù)部位等獲得醫(yī)源性感染。ECMO感染組血紅蛋白水平較對(duì)照組低，文獻(xiàn)[19]報(bào)道，老年貧血患者更容易發(fā)生尿路感染，ICU的貧血患者更容易發(fā)生各種感染[20-22]，然而，貧血是否真的會(huì)導(dǎo)致醫(yī)院感染增加，或者只是炎癥和營養(yǎng)不良的反應(yīng)，仍需進(jìn)一步的研究。ECMO感染組氣管切開患者較多，氣管切開可方便脫離機(jī)械通氣，但也存在并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。切口感染是氣管切開最常見的早期并發(fā)癥[23-24]，該院護(hù)理要求每日檢查氣管切開部位是否有炎癥和感染的跡象。本研究表明ECMO患者血流感染發(fā)病率較高，是ECMO相關(guān)醫(yī)院感染中最常見的類型，約40.0%(12/30)的ECMO患者發(fā)生血流感染，與其他文獻(xiàn)[12-15]結(jié)果基本相符合。ECMO患者血流感染發(fā)病率高可能與下列因素有關(guān)：侵入性置入多種管道并進(jìn)行體外循環(huán)，侵襲性操作導(dǎo)致物理屏障破壞，同時(shí)操作過程中無菌操作不嚴(yán)格存在管道的污染。本研究顯示ECMO支持時(shí)間是血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有文獻(xiàn)表明ECMO相關(guān)血流感染的危險(xiǎn)因素包括年齡、血清總膽紅素水平、輸血及胸腔積液等[14, 25]，對(duì)于可控的因素，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡快采取有效的防控措施，減少導(dǎo)管相關(guān)感染的發(fā)生，以避免增加患者的醫(yī)療成本及造成不良預(yù)后。

15例醫(yī)院感染患者共檢出35株病原菌，以革蘭陰性菌為主，主要為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌。血流感染的常見致病菌為革蘭陽性菌，本研究中ECMO相關(guān)血流感染以革蘭陰性菌為主，這種革蘭陽性菌向革蘭陰性菌遷移可能是由于住院期間抗菌藥物暴露增多和腸黏膜屏障受損所致[26-29]。此外，ECMO相關(guān)血流感染中分離出念珠菌，研究[30-31]表明感染念珠菌會(huì)顯著增加ECMO患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而，抗真菌治療的有效性尚未得到充分證實(shí)，故不推薦預(yù)防性使用抗真菌藥物。革蘭陰性菌是ECMO患者呼吸道感染和血流感染的主要致病菌，預(yù)防醫(yī)院內(nèi)醫(yī)源性感染尤為重要。因此，在進(jìn)行ECMO操作時(shí)需做好導(dǎo)管護(hù)理、嚴(yán)格無菌操作，特別是清潔、維護(hù)氣道及中心靜脈通路，條件允許時(shí)盡早拔管。一方面明確ECMO輔助氣管插管的適應(yīng)證，盡快停止呼吸和循環(huán)輔助；另一方面防止環(huán)境污染，包括清潔環(huán)境、使用無菌置管程序，保持管道、皮膚和頭發(fā)清潔，每日使用含氯消毒劑擦拭。

綜上所述，在接受ECMO治療的患者中，相關(guān)醫(yī)院感染的發(fā)病率高達(dá)50.0%，血流感染是最常見的感染部位，醫(yī)療費(fèi)用和住院時(shí)間顯著增加，ECMO持續(xù)時(shí)間長是接受ECMO患者發(fā)生相關(guān)醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。