袁玲 楊永耿 馬穎才

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是藥物及其代謝產(chǎn)物引起的肝損傷，是藥物最常見、最嚴重的不良反應之一，同時也是臨床上引起急性肝衰竭的常見原因[1]。老年人因患心腦血管等慢性疾病或多種疾病，需要長期或者聯(lián)合用藥，故老年人更容易發(fā)生DILI[2]。近年來，隨著新藥的逐漸出現(xiàn)、中草藥及膳食補充劑的廣泛應用，DILI發(fā)病率不斷上升，研究顯示[3]，在中國，每10萬人中有23.8人患病。有報道[4]，我國老年人群中DILI占肝病比例高達20%，因急性肝病住院的老年患者中，40%為DILI，國外報道DILI患者中高達45%為老年患者[5]。本研究對我院2013年至2018年診斷DILI的247例住院患者進行回顧性分析，了解老年人與青年人DILI臨床特點及預后，引起人們對老年人DILI的重視。

資料與方法

一、一般資料

2013年1月至2018年12月在我院診斷為DILI的247例住院患者，DILI診斷標準參照我國 2015 年藥物性肝損傷診治指南[6]，所有患者RUCAM評分[7]均大于3分。

二、研究方法

247例患者，年齡≥60歲為老年組，年齡<60歲為非老年組，收集患者的性別，年齡，可疑肝損傷藥物，入院及出院谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(TBil)以及凝血酶原時間(PT)等實驗室檢查。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、一般情況

247例診斷DILI患者中，老年組55例，其中男性24例，女性31例，兩組性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，年齡60～86歲，平均(70.0±7.6)歲；非老年組192例，男性87例，女性105例，年齡18～59歲，平均(42.8±10.7)歲。

二、可疑藥物種類

老年組55例患者中引起肝損傷的最常見藥物是中藥、抗生素和保健品，而非老年組組則是中藥、抗生素、和藏藥(表1)。老年組保健品和心血管類藥物導致DILI發(fā)生的比例明顯高于對照組(P<0.01)，而對照組藏藥物引起的肝損傷則較老年組多見(P<0.05)。

三、臨床分型與嚴重程度分級

老年組肝細胞型30例(60%)，膽汁淤積型10例(18.2%)，混合型15例(17.3%)，非老年組肝細胞型116例(60.4%)，膽汁淤積型41例(21.4%)，混合型35例(18.2%)，兩組間比較無差異(χ2=2.16，P>0.05)。老年組1級20例(36.4%)，2級9例(16.4%)，3級10例(18.2%)，4級9例(16.4%)，5級7例(12.7%)，非老年組1級86例(44.8%)，2級20例(10.4%)，3級40例(20.8%)，4級40例(20.8%)，5級6例(3.1%)，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.06，P=0.04)。

四、臨床癥狀、住院天數(shù)以及服藥至發(fā)病間隔時間

臨床多表現(xiàn)為惡心、嘔吐，乏力，腹痛、腹脹等腹部不適，黃疸，有少數(shù)患者無癥狀(表2)，老年組臨床表現(xiàn)為乏力的比例明顯高于對照組(P<0.01)。

住院天數(shù)及服藥至發(fā)病間隔時間兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)

五、治療前后實驗室結(jié)果

治療前ALT、白蛋白、PT、PT%以及AFP水平兩組間比較差異均有統(tǒng)計學意義。(P<0．05)(表3)，治療后ALT、ALP、TBil差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

六、預后

老年組好轉(zhuǎn)48例(87.3%)，死亡7例(12.7%)，非老年組好轉(zhuǎn)184例(95.8%)，死亡8例(4.2%)，老年組患者死亡比例明顯高于對照組(χ2=4.09，P=0.04)。

討 論

隨著藥物的廣泛應用以及新藥的不斷開發(fā)，DILI已成為主要的肝損害疾病，據(jù)報道，有超過1 100種藥物可能引起DILI[8]，常見引起肝損傷的藥物有抗結(jié)核藥、中藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、降糖藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥以及消化系統(tǒng)用藥等[9]，研究顯示[10-11]，老年人因心血管系統(tǒng)用藥、中藥導致的DILI最為常見，其次為抗生素，本研究結(jié)果顯示，老年患者排在前三位肝損傷藥物為中藥、抗生素和保健品，非老年患者前三位肝損傷藥物為中藥、抗生素和藏藥，且老年組保健品和心血管類藥物導致DILI發(fā)生的比例明顯高于對照組，考慮與老年人合并心血管疾病較多有關(guān)，提示合并心血管疾病老年人用藥時要檢測肝功能，關(guān)注DILI的發(fā)生，非老年組藏藥物引起的肝損傷則較老年組多見，可能與青海地區(qū)藏族人群較多有關(guān)，提示我們要關(guān)注藏藥、蒙藥等特殊種類藥物所致DILI。

表1 兩組可疑藥物種類比較(例，%)

表2 兩組臨床癥狀比較

表3 兩組治療前實驗室結(jié)果比較

伴隨用藥可能通過藥物與藥物之間的相互作用影響DILI的易感性，老年人因基礎疾病較多、營養(yǎng)狀況欠佳、肝臟退行性變、合并用藥等多種原因，導致其更容易發(fā)生DILI，邵穎等[12]研究顯示，老年人常見的臨床表現(xiàn)為乏力、納差，臨床分型以膽汁淤積型更為常見，青年人多為肝細胞損傷型，而本研究提示老年患者與非老年患者兩組之間臨床分型無明顯差異，但兩組肝損傷嚴重程度有差異，老年患者更容易發(fā)生5級DILI。Bechmann等[13]報道 DILI 是引起急性肝衰竭主要的原因，病死率為 20%。本研究兩組預后均較好，老年組死亡率為12.7%，非老年組死亡率為4.2%，提示老年患者更容易并發(fā)肝衰竭死亡。

綜上所述，老年組和非老年組肝損傷藥物均以中藥最為常見，老年組涉及的主要為心血管系統(tǒng)用藥，非老年組涉及的主要為藏藥。老年組DILI嚴重程度以5級多見，主要臨床表現(xiàn)為乏力，更容易出現(xiàn)ALT及AFP升高，而非老年組更多見低白蛋白、凝血功能差。老年組和非老年組 DILI 臨床分型、住院天數(shù)以服藥至發(fā)病間隔時間差異均無統(tǒng)計學意義。