王晴晴 丁潔 王輝

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個(gè)嚴(yán)重的全球性健康問題，全球約3.6%的人口患有慢性乙型肝炎(CHB)[1]。HBV的傳播途徑主要包括水平傳播和垂直傳播。有些地區(qū)嬰兒圍產(chǎn)期的感染來自HBeAg陽性的母親，而有些地區(qū)兒童的感染多來自密切接觸HBsAg陽性的患者[2]。2014年我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，1～4 歲、4～14 歲和14～29 歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%，據(jù)此推測(cè)我國兒童HBV感染者約222萬[3]。

兒童CHB治療的目標(biāo)與成人相同，都是最大限度抑制HBV DNA的復(fù)制，減少肝臟炎癥壞死，逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化從而達(dá)到減少肝病進(jìn)展至肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[4]。但因兒童感染HBV后其臨床特點(diǎn)與成人有所不同，目前國內(nèi)外均沒有明確的針對(duì)兒童HBV感染者的診療指南[4]。目前國內(nèi)外，針對(duì)CHB的兒童抗病毒治療的藥物主要包括干擾素(IFN)和核苷(酸)類似物(NAs)，方案也各有不同，包括單用IFN、IFN聯(lián)合NAs、干擾素及核苷類似物序貫治療等[4-5]。

本文回顧性分析我院治療的HBeAg陽性的CHB患兒的臨床特點(diǎn)，旨在尋找臨床治愈患兒的預(yù)測(cè)因素，為CHB兒童的治療，提供臨床證據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

回顧2011年10月至2019年10月在昆明市第三人民醫(yī)院門診及住院部就診的HBsAg陽性的CHB患兒共97例作為研究對(duì)象，男性59例，女性38例，年齡為(4.21±3.87)歲。納入病例分為臨床治愈組50例，男性29例，女性21例，年齡為(2.46±1.66)歲；非臨床治愈組47例，男性30例，女性17例，年齡為(7.17±3.68)歲。病例診斷均符合2019版《慢性乙型肝炎防治指南》[5]的標(biāo)準(zhǔn)。排除合并HAV、HCV、HDV、HEV、巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染、自身免疫性肝炎、脂肪性肝炎、藥物性肝炎、遺傳代謝性肝病等。

二、治療方法及隨訪方法

納入的回顧性研究病例中單用普通干擾素治療12例，普通干擾素或長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合NAs或序貫NAs(拉米夫定/阿德福韋酯/恩替卡韋/替諾福韋酯)治療85例。單用IFN治療的時(shí)間在48～96周不等。IFN先聯(lián)合核苷類似物治療的時(shí)間為48～72周不等，停用IFN后繼續(xù)使用核苷類似物治療48～96周不等。IFN序貫核苷類似物治療，先使用IFN治療24～72周不等，停用IFN后再序貫NAs治療72～96周不等。所有患兒均進(jìn)行門診或住院隨訪，隨訪時(shí)間2～3.5年不等。

三、檢測(cè)方法及檢測(cè)范圍

所有受檢者均空腹采集就診當(dāng)日或次日肘靜脈血送檢。采用奧林巴斯AU400全自動(dòng)生物化學(xué)儀(購自日本BACKMAN公司)進(jìn)行總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等臨床生物化學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)，檢測(cè)正常范圍分別為：2～20.4 mmol/L、5～40 IU/L、5～40 IU/L。采用全自動(dòng)AmlpliPrep/cobas TaqMan 48系統(tǒng)檢測(cè)儀及配套試劑(購自上海羅氏公司)按操作說明書自動(dòng)擴(kuò)增并檢測(cè)(PCR-熒光法)，進(jìn)行HBV DNA的檢測(cè)，檢測(cè)下限為1.0×102IU/mL毫升，HBV DNA<1.0×102IU/mL為陰性。采用羅氏cobas e601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，試劑為上海羅氏有限公司的配套試劑(HBsAg的稀釋采用HBsAg-QN DilHepB在相應(yīng)的平臺(tái)強(qiáng)制稀釋)進(jìn)行HBsAg-QN的檢測(cè)，HBsAg-QN<0.05 IU/mL為陰性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床治愈組與非臨床治愈組一般資料的比較

臨床治愈組的年齡明顯低于非臨床治愈組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與非臨床治愈組比較臨床治愈組ALT、TBil的水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；性別、AST、HBsAg-QN的滴度、HBV DNA的水平在兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

二、影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的因素分析

根據(jù)兩組一般資料的對(duì)比結(jié)果及其臨床上可能影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的各因素進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：性別[比值比(oddsratio，OR)=0.674，95%可信區(qū)間(confidenceinterval，CI)：0.210～2.169，P>0.05]、年齡(OR=1.923，95%CI：1.447～2.556，P<0.05)、ALT(OR=0.997，95%CI：0.992～1.002，P>0.05)、TBil(OR=1.094，95%CI：0.945～1.164，P>0.05)、HBsAg-QN(OR=1.000，95%CI：1.000～1.000，P>0.05)、HBV DNA(OR=0.940，95%CI：0.577～1.531，P>0.05)。結(jié)果提示：年齡是影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的獨(dú)立因素。見表2。

表1 臨床治愈組與非臨床治愈組一般資料比較

表2 影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的因素分析

討 論

近年來，我國通過對(duì)新生兒計(jì)劃免疫接種乙肝疫苗，顯著降低了兒童HBV的感染率，但是由于我國人口基數(shù)龐大，CHB患兒仍較多，部分甚至可以發(fā)展為肝硬化[6]。因此對(duì)于兒童CHB的防治任務(wù)依然艱巨。

兒童感染HBV的自然史可分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫活動(dòng)期、非活動(dòng)攜帶狀態(tài)和再活動(dòng)期。免疫活動(dòng)期和再活動(dòng)期需要啟動(dòng)抗病毒治療[4]。目前各國對(duì)于兒童CHB的治療沒有明確的指南出臺(tái)，因此對(duì)于兒童CHB何時(shí)開始治療、哪些因素影響臨床治療效果及預(yù)后等問題還處于摸索階段[6]。

國內(nèi)外有研究表明，使用干擾素或干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性的CHB患兒時(shí)，患兒年齡越小療效越好[7-10]。也有報(bào)道提示，對(duì)于CHB兒童抗病毒治療HBsAg清除率與年齡及性別相關(guān)，5歲以前治療能獲得更高的HBeAg和HBsAg的清除率[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)臨床治愈組的年齡明顯低于非臨床治愈組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與上述報(bào)道相符。

國內(nèi)有研究報(bào)道，血清ALT及TBil水平的高低對(duì) IFN-α治療的療效有一定的影響。血清ALT及TBil水平較高的患兒，治療效果更好[14,15]。本研究發(fā)現(xiàn)，與非臨床治愈組比較臨床治愈組ALT、TBil的水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

國內(nèi)有研究表明，患兒的年齡對(duì)IFN-α 治療應(yīng)答有關(guān)系，提示年齡也是一個(gè)可能影響抗病毒治療療效的因素[14]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究也提示，對(duì)于兒童CHB抗病毒治療的療效與年齡相關(guān)，年齡越小，效果越好，從而反映出年齡是影響CHB患兒治療效果的因素[8-12]。本研究提示，年齡是影響HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈的獨(dú)立因素與國內(nèi)外多數(shù)報(bào)道相符。

綜上所述，本研究中HBeAg陽性CHB患兒臨床治愈組ALT、TBil和年齡與非臨床治愈組是有明顯差異的，而年齡是影響臨床治愈的獨(dú)立因素。