王艷 王昱 王嵐 田秋菊 楊瑞園 李柯鑫 劉立偉 王曉明 王宇 歐曉娟 賈繼東 趙新顏

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等誘發(fā)的肝損傷[1]。研究表明，東西方國家致DILI的藥物種類不同，東方國家以植物藥及膳食添加劑、抗結(jié)核藥、抗生素最為常見；西方國家則為抗生素、心血管系統(tǒng)用藥、非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)，植物藥及膳食添加劑僅占6.7%[2-5]。近年來，中草藥和保健品相關(guān)DILI在西方國家的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢。

東西方國家致DILI的藥物種類構(gòu)成不同，可能是東西方國家DILI臨床表現(xiàn)不盡相同的原因之一。有報(bào)道表明中草藥致肝損傷潛伏期長、嚴(yán)重程度更重、更多表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型，但是目前中草藥與西藥導(dǎo)致的肝損傷對(duì)比研究較少，且結(jié)論不一致。

本研究納入2009年1月至2019年1月在北京友誼醫(yī)院肝病中心住院的DILI患者，回顧分析其致肝損傷的藥物種類、生化和免疫學(xué)特征及臨床結(jié)局；比較中草藥保健品、西藥及中西藥聯(lián)合組的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸，為DILI的診治提供一定的參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧分析2009年1月至2019年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心住院的DILI患者臨床資料。本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-P2-300-01)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足DILI的生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即滿足以下4條中的任一情況，①ALT或AST≥5×正常值上限(ULN)；②堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)≥2×ULN；③總膽紅素(total bilirubin，TBil)>2×ULN同時(shí)ALT(或AST)≥3×ULN；或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5；④ALT或AST>3×ULN并伴有進(jìn)行性加重的乏力、發(fā)熱、皮疹和(或)嗜酸性粒細(xì)胞>5%。結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、停藥反應(yīng)、RUCAM評(píng)分≥3分，能夠確診DILI患者[6, 7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①RUCAM評(píng)分<3；②器官移植術(shù)后；③化學(xué)毒物肝損傷；④合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遺傳代謝性肝病、缺血缺氧性肝病、寄生蟲感染等。

二、研究方法

收集患者致肝損傷藥物信息，根據(jù)藥物種類分為3組：①中草藥或保健品組；②西藥組；③中西藥聯(lián)合組。收集患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)等人口學(xué)特征，以及臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝臟生化、腎功能、血脂、凝血功能、免疫球蛋白、抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)等指標(biāo)。根據(jù)發(fā)病初ALT、ALP值計(jì)算R值，并將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型；隨訪患者，根據(jù)臨床轉(zhuǎn)歸分為恢復(fù)正常、慢性化、肝硬化、死亡或肝移植組，比較各組患者臨床轉(zhuǎn)歸的異同。根據(jù)歐洲D(zhuǎn)ILI診治指南，肝功能異常超過1年或影像學(xué)、肝臟病理有慢性化證據(jù)，定義為慢性化[6]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用ANOVA檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以M(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-WallisH。分類變量以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。多重比較采用Bonferroni校正，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、中草藥或保健品、西藥、中西藥聯(lián)合組致肝損傷藥物比較

2009年1月1日至2019年1月1日北京友誼醫(yī)院肝病中心住院的DILI患者共710例，排除合并肝臟基礎(chǔ)病89例、化學(xué)毒物肝損傷19例、器官移植術(shù)后6例，最終納入596例；根據(jù)致肝損傷藥物種類不同，將患者分為中草藥或保健品組348例(58.4%)；西藥組137例(23.0%)；中西藥聯(lián)合組111例(18.6%)。

中草藥或保健品組以保健、骨關(guān)節(jié)、消化、皮膚系統(tǒng)用藥最多，占62.6%；其他用藥原因依次為泌尿生殖系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、精神神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。西藥組排前3位致肝損傷藥物依次為抗生素及抗真菌藥物、心血管系統(tǒng)用藥、NSAID，占68.6%；其他為消化系統(tǒng)用藥、抗腫瘤藥物、內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥、抗結(jié)核藥等。中西藥聯(lián)合組以中草藥或保健品聯(lián)合抗生素或NSAIDs最為常見，占75.7%，其次為消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、抗腫瘤的中西藥聯(lián)合用藥。見表1。

二、3組DILI患者人口學(xué)及臨床特征比較

表2比較了患者的人口學(xué)臨床特征。3組患者女性比例、年齡、體重指數(shù)相近。3組患者均以肝細(xì)胞損傷為主，混合型次之，膽汁淤積型最少；但中草藥或保健品組、中西藥聯(lián)合組、西藥組比較，肝細(xì)胞損傷型比例依次降低，混合型及膽汁淤積型比例依次升高分別為60例(17.3%)、26例(23.4%)、39例(28.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.092,P=0.039)；嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

各組最常見的臨床癥狀均依次為黃疸、尿色加深、乏力、納差、惡心，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中草藥或保健品組較西藥組、中西藥聯(lián)合組更易出現(xiàn)腹脹、而西藥組更易出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹。

表1 中草藥或保健品、西藥、中西藥聯(lián)合組致肝損傷藥物種類比較

表2 中草藥或保健品、西藥、中西藥聯(lián)合組人口學(xué)及臨床特征比較

三、3組DILI患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

表3比較了3組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果。3組ALT、AST、ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，亞組分析提示中草藥或保健品組ALT、AST明顯高于西藥組，ALP、GGT明顯低于西藥組，以上結(jié)果與中草藥或保健品組肝細(xì)胞損傷型比例更高、西藥組膽汁淤積型或混合型比例更高這一特點(diǎn)一致。

3組患者TBil、血清白蛋白、血清球蛋白、凝血酶原活動(dòng)度、白細(xì)胞、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G，IgG)等指標(biāo)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、3組DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸比較。

3組均有80%以上的患者肝臟生化指標(biāo)恢復(fù)正常，其中中草藥組298例(85.6%)、西藥組118例(86.1%)、中西藥聯(lián)合組91例(82.0%)；出現(xiàn)肝硬化分別為9例(2.6%)、4例(2.9%)、3例(2.7%)；出現(xiàn)慢性化分別為27例(7.8%)、6例(4.4%)、13例(11.7%)；死亡或肝移植分別為14例(4.0%)、9例(6.6%)、4例(3.6%)；但總體3組臨床結(jié)局比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.135，P=0.408)。經(jīng)隨訪有27例死亡或肝移植，其中23例與死亡直接相關(guān)；另4例中，2例肝損傷嚴(yán)重程度1級(jí)的患者分別死于肺部感染和消化道出血，2例肝損傷嚴(yán)重程度3級(jí)的患者分別死于腎癌和肝硬化并發(fā)癥。

表3 中草藥或保健品組、西藥組、中西藥聯(lián)合組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

討 論

本研究中DILI的占比草藥或保健品占58.4%，高于西方國家，但與新加坡的研究結(jié)果(55%)類似[8]，提示與西方國家不同，東方國家中草藥保健品肝損傷所占比例仍然較高，中草藥和保健品是東方國家、特別是中國主要的DILI病因，這與文化、用藥習(xí)慣有一定的關(guān)系。Low等[2]對(duì)200例DILI進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果同樣揭示東方國家中草藥致肝損傷比例高于西方國家(25.3%比6.7%)；但近年來中草藥和保健品相關(guān)DILI在西方國家的發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢[9, 10]。本研究中草藥占比高于我國的多中心回顧性研究(26.8%)[11]，這可能與本研究針對(duì)單中心住院患者，存在一定的選擇偏倚有關(guān)。

本研究西藥組前3位肝損傷西藥依次為抗生素及抗真菌藥物、心血管系統(tǒng)用藥、NSAID，西方國家則依次為抗微生物藥(34.9%)、心血管系統(tǒng)用藥(17.3%)、精神系統(tǒng)用藥(13.1%)、NSAID(12.5%)[2]，由此可看出西藥組致DILI的藥物種類與西方國家接近。本研究中，中草藥或保健品組以保健、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)用藥最多，這提醒臨床醫(yī)生在臨床診療過程中，加強(qiáng)監(jiān)測因保健、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)疾病服用中草藥患者的肝臟生化指標(biāo)，警惕DILI的發(fā)生。中西藥聯(lián)合組以中草藥或保健品聯(lián)合抗生素或NSAID最為常見，這2組占總數(shù)的75.7%，提示在中草藥聯(lián)合使用抗生素或NSAID時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測肝臟生化，警惕DILI的發(fā)生。

本研究中DILI女性患者約占80%，略高于既往研究報(bào)道的50%～60%[11, 12]，這可能與單中心研究存在一定的偏倚有關(guān)。與西藥致肝損傷相比，中草藥或保健品組肝細(xì)胞損傷型比例、ALT、AST更高， ALP、GGT更低。Zhu等[13]針對(duì)中國人群的研究發(fā)現(xiàn)中草藥致肝細(xì)胞損傷型比例更高。國外研究亦報(bào)道中草藥或保健品更易出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型，ALT、AST更高，ALP更低[14, 15]，與本研究結(jié)果一致。這可能與中草藥致肝損傷機(jī)制與西藥不同、也可能與人們普遍認(rèn)為中草藥無害、服用時(shí)間長、服藥期間較少監(jiān)測有關(guān)。

本研究中80%以上的患者肝生化指標(biāo)恢復(fù)正常，但中西藥聯(lián)合組的患者慢性化比例高于另外兩組，提示中西藥聯(lián)合更容易出現(xiàn)疾病慢性化，應(yīng)重視對(duì)中西藥聯(lián)合肝損傷患者的長期監(jiān)測。一項(xiàng)針對(duì)我國人群的研究顯示，13%患者出現(xiàn)慢性DILI，0.01%患者肝移植，0.39%患者死亡[11]。西班牙的報(bào)道發(fā)現(xiàn)，與西藥肝損傷相比，HDS相關(guān)DILI預(yù)后更差，包括死亡或肝移植比例更高[14]。美國研究發(fā)現(xiàn)，HDS相關(guān)肝損傷肝移植比例更高、生存率更低[16]。不同的研究提示慢性、死亡及肝衰竭比例差異較大，這可能與人群、種族、致肝損傷藥物、服藥時(shí)間、慢性化標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)，中草藥保健品、西藥肝損傷的預(yù)后仍需進(jìn)一步研究探索。

本研究為單中心住院患者的研究，納入患者病情較門診患者重，有一定的局限性。

綜上所述，中藥肝損傷以保健、骨關(guān)節(jié)、消化及皮膚系統(tǒng)用藥最多見；西藥以抗微生物藥、心血管系統(tǒng)藥、NSAID最多見；中西藥聯(lián)合以中草藥聯(lián)合抗微生物藥、NSAID最多見。與西藥肝損傷相比，中草藥或保健品肝細(xì)胞損傷型比例更高，患者的ALT、AST增高，ALP、GGT減低；中西藥DILI臨床結(jié)局無明顯差異，但中西藥聯(lián)合慢性化比例更高，需要重視。