褚忠海,陳季南

(南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 211100)

缺血性腦血管病發(fā)病率有逐年升高的趨勢，該病具有高致殘率、高致死率的特點，嚴重威脅人類健康。大動脈粥樣硬化型腦梗死是腦梗死中最常見的類型。胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一，與動脈粥樣硬化斑塊形成、穩(wěn)定和破裂有關。Cys C在動脈粥樣硬化中的作用尚存爭議。脂蛋白a[Lp(a)]是脂蛋白中獨立性成分，在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。本研究的目的是通過對血清Lp(a)、Cys C水平的測定，探討血清Lp(a)、Cys C水平與急性腦梗死患者頸部動脈粥樣硬化斑塊的關系。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1急性腦梗死組 收集2019年1-12月在本科住院患者的臨床資料，選取診斷為動脈粥樣硬化性腦梗死患者93例。納入標準:(1)腦梗死的診斷標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》；(2)年齡40～85歲；(3)根據(jù)急性卒中治療低分子肝素試驗(TOAST)分型進行病因分型，其中明確為大動脈粥樣硬化性腦梗死。(4)發(fā)病時間在3 d內(nèi)。排除標準：(1)患者有心源性腦栓塞、血管炎、動脈夾層、腦血管畸形、自身免疫性疾病、腦靜脈竇血栓等所致非動脈粥樣硬化性腦梗死；(2)腫瘤、創(chuàng)傷，近期感染及應用抗菌藥物患者；(3)患者發(fā)病前長期服用他汀類降脂藥物；(4)合并嚴重的心、肝、腎功能障礙患者；(5)由于各種原因不能配合完成本研究制定的檢查評價方案者。

1.1.2對照組 選擇同期以頭暈等癥狀在本科門診就診者和住院患者共43例作為對照組，所有入組者均經(jīng)頭顱磁共振檢查證實無新發(fā)腦梗死。

1.2方法

1.2.1臨床病例資料收集 詳細收集急性腦梗死組和對照組病史資料，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、吸煙、飲酒等基本資料，并完善空腹血糖、血脂等常規(guī)生化指標檢測，完善頭顱磁共振等檢查。

1.2.2血清Lp(a)、Cys C水平的檢測 所有入選者均在清晨空腹采集靜脈血3～5 mL，離心后采用免疫比濁法測定血清Cys C和Lp(a)水平。試劑盒由上海源葉生物科技有限公司提供。操作方法將嚴格按照本試劑盒說明書提供的操作步驟進行。

1.2.3超聲檢查及分組 本研究采用美國GE公司LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率9 MHz。頸動脈超聲檢查均由超聲科3年以上工作經(jīng)驗的超聲科醫(yī)生操作完成。頸動脈斑塊的界定：當頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)≥1.5 mm，凸出于血管腔內(nèi)，或局限性內(nèi)膜增厚高于周邊IMT的50%，可定義為動脈粥樣硬化斑塊形成。灰階超聲可以觀察斑塊表面纖維帽的完整性(連續(xù)性)。根據(jù)頸動脈超聲對斑塊形態(tài)學特征、內(nèi)部回聲及表面纖維帽完整性的綜合分析，將斑塊分為無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、易損斑塊組。(1)穩(wěn)定斑塊組：①扁平斑塊，形狀規(guī)則、扁平形，表面纖維帽完整、連續(xù)；②硬斑塊，斑塊為強回聲，部分可伴有聲影；③軟斑塊，斑塊凸出于管腔，呈低回聲。(2)易損斑塊組：①混合斑塊，內(nèi)部回聲呈低回聲、強回聲混雜信號；②潰瘍型斑塊，表面纖維帽破裂、不連續(xù)，呈“火山口”征?！盎鹕娇凇遍L度大于或等于1.0 mm[1]。

2 結(jié) 果

2.1對照組及急性腦梗死組患者一般臨床資料及Cys C、Lp(a)水平比較 對照組與急性腦梗死組在性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；對照組與腦梗死組血清Cys C、Lp(a)水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 對照組及急性腦梗死組患者一般臨床資料和Cys C、Lp(a)水平比較

2.2無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組及易損斑塊組間血清Cys C、Lp(a)水平比較 穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組血清Cys C、Lp(a)水平均顯著高于無斑塊組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組間血清Cys C、Lp(a)水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組血清Cys C、Lp(a)水平比較

2.3頸動脈斑塊穩(wěn)定性與血清Cys C、Lp(a)水平相關性分析 血清Cys C與頸動脈斑塊及其穩(wěn)定性存在相關性[相關系數(shù)(r)=0.492，P<0.05)]；血清Lp(a)與頸動脈斑塊及其穩(wěn)定性存在相關性(r=0.426，P<0.05)。

3 討 論

頸動脈斑塊的穩(wěn)定性與急性缺血性腦血管病發(fā)生密切相關[2]。組織蛋白酶及組織蛋白酶抑制劑失衡參與了動脈粥樣硬化的過程。組織蛋白酶通過激活、釋放、細胞因子及各種蛋白，影響脂質(zhì)代謝，細胞遷移、浸潤、增殖及凋亡，血管再生，基質(zhì)蛋白重塑等機制參與動脈粥樣硬化的形成。CysC是內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，作用廣泛，同時可以促使單核細胞、巨噬細胞及平滑肌和內(nèi)皮細胞不斷增生轉(zhuǎn)移，后經(jīng)各因子協(xié)同作用，參與血管壁重構(gòu)，加速動脈粥樣硬化的形成[3]。目前，關于CysC的在動脈粥樣硬化性腦梗死中的作用尚存爭議。

有meta分析顯示，CysC水平升高是缺血性腦卒中危險因素，與之存在相關性，可以作為缺血性腦卒中預測因子[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病和類風濕關節(jié)炎患者外周循環(huán)中高水平的CysC與亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關[5-6]。TOSHIYUKI 等[7]研究顯示，血清CysC水平的升高與頸動脈內(nèi)膜增厚及動脈粥樣硬化的發(fā)生有關，對于預測健康人群中頸動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展具有一定的價值。但是也有研究提出不同的觀點，認為組織蛋白酶 K是頸動脈硬化斑塊不穩(wěn)定的危險因素，而 Cys C作為內(nèi)源性抑制，具有保護性作用，可以阻止動脈粥樣硬化的進展[8]。本研究結(jié)果顯示，血清CysC水平在急性腦梗死組患者中顯著高于對照組，與動脈粥樣硬化的發(fā)生及其不穩(wěn)定性存在顯著相關性，這與李云霞[9]得出的研究結(jié)果一致。

Lp(a)是血脂成分中重要組成部分，是由與低密度脂蛋白相同的載脂蛋白B-100及載脂蛋白A通過二硫鍵連接而成。一項青年人缺血性腦卒中研究顯示，血漿Lp(a)水平與頸動脈粥樣硬化呈正相關，這種相關性獨立于膽固醇等傳統(tǒng)的危險因素[10]。KOTANI 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈內(nèi)膜中層厚度與年齡、收縮壓和氧化型Lp(a)存在顯著相關性；相對于Lp(a)，氧化型Lp(a)與動脈粥樣硬化的相關性更加密切。聶志等[12]研究表明，年輕型腦梗死患者血漿Lp(a)水平與頸動脈粥樣硬化程度有明顯相關性，是腦梗死獨立的危險因素。

Lp(a)促進動脈粥樣硬化的機制可能是通過受體或非受體進入內(nèi)皮細胞，結(jié)合糖蛋白、膠原蛋白等形成復合物，損傷內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生各種各樣的細胞因子和生長因子，促進單核-巨噬細胞進入并吞噬，形成泡沫細胞，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，在動脈壁上，Lp(a)進行氧化修飾后形成氧化型Lp(a)，其致動脈粥樣硬化作用更強[13]。病理學研究同樣發(fā)現(xiàn)Lp(a)和氧化型Lp(a)大量存在于腦動脈和頸動脈粥樣硬化斑塊中[14]。

本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死組患者Lp(a)水平明顯高于對照組；腦梗死患者Lp(a)水平與頸部動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性有關。目前，盡管有各種各樣的研究顯示高水平的Lp(a)是動脈粥樣硬化和腦梗死的獨立危險因素，但是目前尚缺乏特異性有效降低Lp(a)的藥物，降 Lp(a)治療是否有利于降低缺血性卒中的發(fā)生風險仍缺乏試驗證實[15]。

綜上所述，Cys C、Lp(a)是腦梗死及頸動脈粥樣硬化的危險因素，與頸動脈斑塊的發(fā)生和穩(wěn)定性存在相關性。Cys C、Lp(a)可能是腦梗死及頸動脈粥樣硬化潛在干預靶點，但仍需進一步隨機對照臨床試驗的證實。