褚忠海,陳季南

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 211100)

缺血性腦血管病發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)，該病具有高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類健康。大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死是腦梗死中最常見(jiàn)的類型。胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、穩(wěn)定和破裂有關(guān)。Cys C在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用尚存爭(zhēng)議。脂蛋白a[Lp(a)]是脂蛋白中獨(dú)立性成分，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。本研究的目的是通過(guò)對(duì)血清Lp(a)、Cys C水平的測(cè)定，探討血清Lp(a)、Cys C水平與急性腦梗死患者頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1急性腦梗死組 收集2019年1-12月在本科住院患者的臨床資料，選取診斷為動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者93例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》；(2)年齡40～85歲；(3)根據(jù)急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)(TOAST)分型進(jìn)行病因分型，其中明確為大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死。(4)發(fā)病時(shí)間在3 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者有心源性腦栓塞、血管炎、動(dòng)脈夾層、腦血管畸形、自身免疫性疾病、腦靜脈竇血栓等所致非動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死；(2)腫瘤、創(chuàng)傷，近期感染及應(yīng)用抗菌藥物患者；(3)患者發(fā)病前長(zhǎng)期服用他汀類降脂藥物；(4)合并嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙患者；(5)由于各種原因不能配合完成本研究制定的檢查評(píng)價(jià)方案者。

1.1.2對(duì)照組 選擇同期以頭暈等癥狀在本科門診就診者和住院患者共43例作為對(duì)照組，所有入組者均經(jīng)頭顱磁共振檢查證實(shí)無(wú)新發(fā)腦梗死。

1.2方法

1.2.1臨床病例資料收集 詳細(xì)收集急性腦梗死組和對(duì)照組病史資料，包括年齡、性別、高血壓病、糖尿病、吸煙、飲酒等基本資料，并完善空腹血糖、血脂等常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè)，完善頭顱磁共振等檢查。

1.2.2血清Lp(a)、Cys C水平的檢測(cè) 所有入選者均在清晨空腹采集靜脈血3～5 mL，離心后采用免疫比濁法測(cè)定血清Cys C和Lp(a)水平。試劑盒由上海源葉生物科技有限公司提供。操作方法將嚴(yán)格按照本試劑盒說(shuō)明書(shū)提供的操作步驟進(jìn)行。

1.2.3超聲檢查及分組 本研究采用美國(guó)GE公司LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率9 MHz。頸動(dòng)脈超聲檢查均由超聲科3年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)生操作完成。頸動(dòng)脈斑塊的界定：當(dāng)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)≥1.5 mm，凸出于血管腔內(nèi)，或局限性內(nèi)膜增厚高于周邊IMT的50%，可定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成?；译A超聲可以觀察斑塊表面纖維帽的完整性(連續(xù)性)。根據(jù)頸動(dòng)脈超聲對(duì)斑塊形態(tài)學(xué)特征、內(nèi)部回聲及表面纖維帽完整性的綜合分析，將斑塊分為無(wú)斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、易損斑塊組。(1)穩(wěn)定斑塊組：①扁平斑塊，形狀規(guī)則、扁平形，表面纖維帽完整、連續(xù)；②硬斑塊，斑塊為強(qiáng)回聲，部分可伴有聲影；③軟斑塊，斑塊凸出于管腔，呈低回聲。(2)易損斑塊組：①混合斑塊，內(nèi)部回聲呈低回聲、強(qiáng)回聲混雜信號(hào)；②潰瘍型斑塊，表面纖維帽破裂、不連續(xù)，呈“火山口”征?！盎鹕娇凇遍L(zhǎng)度大于或等于1.0 mm[1]。

2 結(jié) 果

2.1對(duì)照組及急性腦梗死組患者一般臨床資料及Cys C、Lp(a)水平比較 對(duì)照組與急性腦梗死組在性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組與腦梗死組血清Cys C、Lp(a)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組及急性腦梗死組患者一般臨床資料和Cys C、Lp(a)水平比較

2.2無(wú)斑塊組、穩(wěn)定斑塊組及易損斑塊組間血清Cys C、Lp(a)水平比較 穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組血清Cys C、Lp(a)水平均顯著高于無(wú)斑塊組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組間血清Cys C、Lp(a)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 無(wú)斑塊組、穩(wěn)定斑塊組和易損斑塊組血清Cys C、Lp(a)水平比較

2.3頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性與血清Cys C、Lp(a)水平相關(guān)性分析 血清Cys C與頸動(dòng)脈斑塊及其穩(wěn)定性存在相關(guān)性[相關(guān)系數(shù)(r)=0.492，P<0.05)]；血清Lp(a)與頸動(dòng)脈斑塊及其穩(wěn)定性存在相關(guān)性(r=0.426，P<0.05)。

3 討 論

頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性與急性缺血性腦血管病發(fā)生密切相關(guān)[2]。組織蛋白酶及組織蛋白酶抑制劑失衡參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程。組織蛋白酶通過(guò)激活、釋放、細(xì)胞因子及各種蛋白，影響脂質(zhì)代謝，細(xì)胞遷移、浸潤(rùn)、增殖及凋亡，血管再生，基質(zhì)蛋白重塑等機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成。CysC是內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，作用廣泛，同時(shí)可以促使單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞不斷增生轉(zhuǎn)移，后經(jīng)各因子協(xié)同作用，參與血管壁重構(gòu)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成[3]。目前，關(guān)于CysC的在動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死中的作用尚存爭(zhēng)議。

有meta分析顯示，CysC水平升高是缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素，與之存在相關(guān)性，可以作為缺血性腦卒中預(yù)測(cè)因子[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周循環(huán)中高水平的CysC與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[5-6]。TOSHIYUKI 等[7]研究顯示，血清CysC水平的升高與頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，對(duì)于預(yù)測(cè)健康人群中頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展具有一定的價(jià)值。但是也有研究提出不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為組織蛋白酶 K是頸動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素，而 Cys C作為內(nèi)源性抑制，具有保護(hù)性作用，可以阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[8]。本研究結(jié)果顯示，血清CysC水平在急性腦梗死組患者中顯著高于對(duì)照組，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及其不穩(wěn)定性存在顯著相關(guān)性，這與李云霞[9]得出的研究結(jié)果一致。

Lp(a)是血脂成分中重要組成部分，是由與低密度脂蛋白相同的載脂蛋白B-100及載脂蛋白A通過(guò)二硫鍵連接而成。一項(xiàng)青年人缺血性腦卒中研究顯示，血漿Lp(a)水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)，這種相關(guān)性獨(dú)立于膽固醇等傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素[10]。KOTANI 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與年齡、收縮壓和氧化型Lp(a)存在顯著相關(guān)性；相對(duì)于Lp(a)，氧化型Lp(a)與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性更加密切。聶志等[12]研究表明，年輕型腦梗死患者血漿Lp(a)水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化程度有明顯相關(guān)性，是腦梗死獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

Lp(a)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制可能是通過(guò)受體或非受體進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)合糖蛋白、膠原蛋白等形成復(fù)合物，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生各種各樣的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞進(jìn)入并吞噬，形成泡沫細(xì)胞，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，在動(dòng)脈壁上，Lp(a)進(jìn)行氧化修飾后形成氧化型Lp(a)，其致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)[13]。病理學(xué)研究同樣發(fā)現(xiàn)Lp(a)和氧化型Lp(a)大量存在于腦動(dòng)脈和頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中[14]。

本研究結(jié)果顯示，急性腦梗死組患者Lp(a)水平明顯高于對(duì)照組；腦梗死患者Lp(a)水平與頸部動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性有關(guān)。目前，盡管有各種各樣的研究顯示高水平的Lp(a)是動(dòng)脈粥樣硬化和腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是目前尚缺乏特異性有效降低Lp(a)的藥物，降 Lp(a)治療是否有利于降低缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍缺乏試驗(yàn)證實(shí)[15]。

綜上所述，Cys C、Lp(a)是腦梗死及頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，與頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)生和穩(wěn)定性存在相關(guān)性。Cys C、Lp(a)可能是腦梗死及頸動(dòng)脈粥樣硬化潛在干預(yù)靶點(diǎn)，但仍需進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證實(shí)。