郝一凡,姜 鑫

(1.濰坊醫(yī)學院外科學教研室，山東 濰坊 261053；2.濰坊市人民醫(yī)院關節(jié)外科，山東 濰坊 261000)

股骨頭缺血性壞死(ANFH)是一種漸進性的疾病發(fā)展過程，其發(fā)作原因尚未明確，目前多認為是由某些因素引起的股骨頭血液循環(huán)障礙，造成股骨頭內部各類細胞損傷，繼而導致股骨頭微結構變化和髖關節(jié)功能受限。ANFH的誘因除創(chuàng)傷外,還包括激素應用、酗酒、血液系統(tǒng)及自身免疫疾病等?；颊呷舨患皶r接受治療，部分病例最終因疾病不斷惡化出現(xiàn)股骨頭塌陷和全髖關節(jié)病變，故ANFH的早期診斷和干預對保留患者自身關節(jié)極其重要，并可能因此推遲或免于接受人工全髖髖關節(jié)置換手術(THA)。

骨髓間充質干細胞(BMMSCs)作為具有多向分化能力的細胞，可以在特定環(huán)境中分化為不同的細胞類型，現(xiàn)多將其用于軟骨缺損修復等相關領域。隨著對ANFH的發(fā)病機制及危險因素研究不斷深化，證據表明ANFH患者BMMSCs質量和數量下降,增殖能力及分化成骨活性減低[1]。已有相關文獻報道，鉆孔減壓聯(lián)合BMMSCs移植能有效改善髖關節(jié)功能，降低全髖關節(jié)置換率，并且分期相對較早的患者預后更佳[2]。本研究對濰坊市人民醫(yī)院接受鉆孔減壓結合BMMSCs移植術的非創(chuàng)傷性ANFH患者進行長期隨訪,以觀察該聯(lián)合治療方法對早期ANFH患者的髖關節(jié)功能及術后關節(jié)生存率的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2008年1月1日至2012年1月1日在濰坊市人民醫(yī)院接受治療的單/雙側ANFH患者28例(40髖)納入本研究。其中男20例(31髖)，女8例(9髖)，年齡為23～43歲，平均(34.8±5.7)歲，體重為52～90 kg，平均(72.2±10.95)kg，體重指數(BMI)為18.12～34.56 kg/m2，平均(25.43±4.50)kg/m2；激素性3例(6髖)、酒精性6例(10髖)，特發(fā)性19例(24髖)；術前常規(guī)行體格檢查、實驗室檢查，通過雙髖關節(jié)X線、CT和(或)磁共振成像(MRI)進行診斷，按照國際骨微循環(huán)研究協(xié)會(ARCO)的標準[2]對骨壞死進行分期：ARCOⅠ期29髖，Ⅱ期11髖。納入標準：(1)單/雙側非創(chuàng)傷性ANFH ；(2)根據 ARCO分期進行疾病分類，納入患者為Ⅰ、Ⅱ期；(3) 所有患者知情同意，并同意實施鉆孔減壓+BMMSCs移植手術治療，具備手術治療指征，無麻醉禁忌；(4)術后獲得8～10年隨訪。排除標準：(1)股骨頭壞死ARCO分期為Ⅲ、Ⅳ期患者(包括對側髖)；(2)有活動性感染及血液系統(tǒng)疾病患者；(3) 妊娠或哺乳期婦女。所有患者均簽署制備干細胞及手術同意書，本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1干細胞制備 所有患者入院后進行淋巴細胞亞群測定，符合指征患者術前2周行髂前上棘骨髓穿刺術，取20 mL骨髓血送中心實驗室行干細胞培養(yǎng)，手術當天取回。

1.2.2手術過程 硬膜外麻醉成功后，患者取仰臥位，患側臂部墊高，雙下肢牽引床牽引，常規(guī)消毒、鋪單。通過C型臂X光機透視定位后，術者于患者右股骨大粗隆下切縱形長約5 cm切口，顯露股骨上段外側。透視下由股骨外側向股骨頭方向鉆入克氏針1枚，鉆入深度至股骨頭軟骨下。前后及側位透視見克氏針位置良好?？耸厢樸@孔時，用9 mm鉆頭鉆孔，用刮匙行股骨頭硬化骨刮除，取右側髂骨松質骨塊行股骨頭植骨，股骨頭內多點打入外周血動員的骨髓干細胞，用明膠海綿及骨蠟堵住骨洞，鹽水沖洗刀口，清點器械無誤，縫合刀口。所有患者術后1周內行股四頭肌等長收縮及踝泵鍛煉，12周內行患肢肌肉力量鍛煉，半年內可以根據情況部分負重活動，半年后進行日常活動。所有患者的末次隨訪時間為(8.56±0.60)年。

1.2.3觀察指標 (1)Harris髖關節(jié)功能評分：根據患者關節(jié)疼痛、功能和活動度等方面評估髖關節(jié)功能；(2)髖關節(jié)生存率：以需要接受THA或其他外科手術干預，或終末隨訪時Harris髖關節(jié)評分低于70分作為終點事件[3]，計算髖關節(jié)術后生存率；(3)影響髖關節(jié)生存率的相關因素分析。

2 結 果

2.1術后一般情況 所有患者28例(40髖)手術完成順利，術中無轉子下骨折和穿透軟骨層等情況發(fā)生。切口愈合良好，無術后感染和其他并發(fā)癥發(fā)生。

2.2髖關節(jié)生存率 40髖中15髖手術失敗，其中術后5年時10髖手術失敗，髖關節(jié)生存率為75.0%(30/40)；8～10年隨訪時累記15髖手術失敗，生存率為62.5%(25/40)。失敗組中8髖接受了THA，置換時間為(3.63±1.49)年；7髖行保守治療。

2.3Harris髖關節(jié)功能評估 25髖手術成功，成功組患者末次隨訪Harris髖關節(jié)評分為(86.24±4.82)分，高于術前的(76.60±3.18)分，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.991，P<0.001)。

2.4手術成功與失敗患者一般資料比較 28例患者根據末次隨訪分為手術成功組與手術失敗組，兩組年齡、性別、致病原因、術前BMI、術前Harris髖關節(jié)評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.5典型病例 患者男，36歲，其髓芯減壓聯(lián)合BMMSCs移植術后10年隨訪影像學評估見圖1。

A雙髖關節(jié)X線片；B.髖關節(jié)CT平掃。

3 討 論

髓芯減壓技術是治療早期ANFH的手術方式之一，該手術使用克氏針對股骨頭皮質開窗減壓，其產生的通道為相鄰骨腔提供緩沖空間，增加骨間隙、降低股骨頭內部壓力，手術操作簡單、創(chuàng)傷小，即使治療失敗也不影響其他手術方式的實施[4-5]。但有研究認為，髓芯減壓技術可以在股骨頭壞死疾病發(fā)展過程中起到延緩作用，因股骨頭內部的血液循環(huán)并未完全重建，骨骼結構生物強度的繼續(xù)降低可能會使股骨頭發(fā)生塌陷[6]。在髓芯減壓后進行松質骨的植骨，為減壓區(qū)域提供機械支撐，有利于植入的BMMSCs附著，創(chuàng)造了促進細胞分化成骨的微環(huán)境。故本研究納入患者均進行自體髂骨松質骨植骨，并用骨蠟封閉孔道防止干細胞液溢出。另外，MONT等[7]通過研究發(fā)現(xiàn)，采用小直徑、多孔道減壓的減壓方式較大直徑減壓療效更好，與其相比使用較大直徑減壓更易出現(xiàn)關節(jié)面軟骨損傷等手術副損傷，對股骨頭頸處的機械應力也存在一定的影響。

已有相關研究表明，與單純髓芯減壓患者相比，聯(lián)合BMMSCs植入術后患者髖關節(jié)功能改善更明顯，關節(jié)疼痛顯著減輕、骨壞死面積相應減少，股骨頭塌陷時間推遲[8]。有團隊通過 Brdu 標記干細胞的方法證實，經灌注的BMMSCs參與了股骨頭壞死區(qū)修復，并發(fā)現(xiàn)BMMSCs通過促進血管內皮生長因子刺激血管再生[9]。

WYLES等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，間充質干細胞可表達轉錄生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、骨鈣素，促進壞死區(qū)成骨細胞的形成，抑制破骨細胞活性，促進骨重建。植入壞死區(qū)的干細胞可利用旁分泌效應募集外周活性細胞因子，促進血管生成和成骨。其自身具有高增殖和分化能力，形成新的毛細血管和成骨細胞，有助于壞死區(qū)的重建。MARKER 等[11]對髓芯減壓聯(lián)合干細胞治療股骨頭壞死的研究報道進行回顧總結，該手術的臨床及影像平均成功率達到60%以上。張慶宇等[3]在一項平均隨訪25年(250例髖)的研究證實，髓芯減壓聯(lián)合干細胞治療組(125髖)塌陷率為28%，單純髓芯減壓組(125髖)塌陷率為72%。LEE等[12]經研究證實自發(fā)性和酒精性股骨頭壞死患者BMMSCs活性減弱，表明BMMSCs的分化潛能因患者致病機制不同而存在一定差異。另外，年齡因素也應進行考慮，隨著年齡的增長，骨髓中BMMSCs的細胞密度及功能會相應降低，骨本身的自我修復重建能力相應減弱。關于BMMSCs移植到體內后能否發(fā)生基因突變并誘發(fā)腫瘤的問題目前仍在探索當中，還需更多基礎實驗與長期隨訪進一步研究。

術者應根據股骨頭壞死患者的具體狀況進行個體化的選擇，如患者一般情況、股骨頭壞死面積及位置等進行判斷。針對不同的患者情況及疾病不同的發(fā)展階段制定正確的治療策略，才能使患者獲得最佳療效。對未出現(xiàn)股骨頭塌陷或軟骨下骨骨折的ANFH患者，可根據其分型[如賓夕法尼亞大學分期、日本骨壞死研究會(JIC)分型、中國中日友好醫(yī)院(CJFH)分型]，進行干預措施的選擇，延緩關節(jié)置換的時間。CJFH分型是在JIC 分型上進一步完善提出的。燈泡技術因其手術操作難度小、能對股骨頭壞死區(qū)充分減壓而被廣泛應用，其手術成功率較高，對發(fā)生股骨頭塌陷的患者也是一種良好的選擇[13]。CJFH-L2 型股骨頭壞死特點是外側柱基本處于壞死區(qū)，通過截骨或植骨部分重建股骨頭外側柱難度較大。有研究小組嘗試外科脫位股骨頸基底部旋轉截骨術治療10 例(13 髖)L2 型股骨頭壞死患者，平均隨訪時間11.8 個月后，平均Harris髖關節(jié)評分為84.3 分[14]。當疾病進展到L3型時，保髖治療難度極大，鉆孔減壓聯(lián)合干細胞移植或燈泡技術等療效欠佳，一般選擇人工THA。

除回顧性實驗設計及樣本量較少外，本研究的局限性主要表現(xiàn)在沒有對其他可能影響手術的危險因素如壞死面積、位置等進行單因素分析。另外，本研究主要關注末次隨訪而沒有對術后3～5年的功能評估結果進行分析，可能使結果產生一定的偏倚。

綜上所述，鉆孔減壓聯(lián)合BMMSCs移植治療早期股骨頭壞死，可顯著改善患者髖關節(jié)功能，術后髖關節(jié)長期生存率較高，為外科醫(yī)生針對年輕、起病初期且有保股骨頭意愿的患者提供了一種良好的手術方式，對于手術失敗的原因有待進一步展開研究進行探討。