蔡 旸， 羅榮奎， 胡 凡， 林 江， 石洪成， 紀(jì) 元， 丁 晶， 汪 昕*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200032 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032 3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200032 4.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射診斷科，上海 200032 5.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200032

1 一般資料

患者女性，22歲，出生4個(gè)月起病，發(fā)作典型表現(xiàn)為發(fā)作性意識(shí)喪失伴眼神呆滯，持續(xù)數(shù)秒后，身體向各方向不自主扭轉(zhuǎn)，伴喉部不自主發(fā)聲，持續(xù)1 min后上述異常行為終止，5～10 min后知覺(jué)逐漸恢復(fù)正常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為癥狀型癲癇，予卡馬西平口服?；颊叻幥闆r下初始無(wú)發(fā)作。12歲起，患者再次發(fā)作，加大卡馬西平劑量后發(fā)作頻率依然波動(dòng)于5～10次/年。自19歲起，患者發(fā)作頻率增加，且在多次調(diào)整抗癲癇藥物及多藥聯(lián)用方案治療情況下依然控制欠佳，發(fā)作頻率至少為3次/月，情緒激動(dòng)或勞累時(shí)可至10余次/d?；颊呒韧窡o(wú)特殊，否認(rèn)熱性驚厥史，否認(rèn)出生異常，生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)異常。

患者于2019年就診于我院，行初步評(píng)估。入院時(shí)患者口服卡馬西平(0.2 g，每日3次)聯(lián)合拉莫三嗪(100 mg，每日2次)及氯硝西泮(0.5 mg，每晚1次)，發(fā)作頻率為3～4次/月。入院后完善認(rèn)知評(píng)估，示簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)為27分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)為27分，情緒評(píng)估示患者漢密爾頓焦慮量表(HAMA)為9分(輕度焦慮)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)為8分(輕度抑郁)。發(fā)作間期頭皮腦電圖示患者存在雙側(cè)顳區(qū)不同步癇樣放電，偶可累及全導(dǎo)聯(lián)。常規(guī)頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，如T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、SWAN均未見(jiàn)明顯異常。

2 MDT診療流程

2.1 第1次多學(xué)科組(multidisciplinary team，MDT)討論及診療情況

2.1.1 第1次MDT討論情況 神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診結(jié)果：患者臨床表現(xiàn)為伴有知覺(jué)受損的局灶性發(fā)作，目前多種抗癲癇藥物聯(lián)用控制不佳，為藥物難治性局灶性癲癇患者，建議進(jìn)一步評(píng)估其是否具有手術(shù)指征。根據(jù)患者目前常規(guī)MRI及發(fā)作間期頭皮腦電監(jiān)測(cè)情況，患者致癇灶部位和側(cè)向性不明，可進(jìn)一步完善發(fā)作期腦電圖監(jiān)測(cè)及癲癇序列相關(guān)影像學(xué)檢測(cè)，明確致癇灶區(qū)域。

神經(jīng)外科會(huì)診結(jié)果：目前考慮為藥物難治性癲癇，臨床癥狀提示顳葉癲癇可能大，有進(jìn)一步評(píng)估以明確能否給予外科干預(yù)的指征。根據(jù)患者目前常規(guī)MRI及發(fā)作間期頭皮腦電監(jiān)測(cè)情況，建議進(jìn)一步完善特殊序列MRI等影像學(xué)檢查，以明確致癇灶范圍。

放射科會(huì)診結(jié)果：患者臨床表現(xiàn)為局灶性癲癇發(fā)作，目前常規(guī)頭顱MRI未見(jiàn)明確病灶，可考慮進(jìn)一步完善薄層T1、FLAIR及雙倍劑量頭顱增強(qiáng)MRI，同時(shí)行頭顱CT掃描，有助于微小病灶的發(fā)現(xiàn)。

核醫(yī)學(xué)科會(huì)診結(jié)果：正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(position emission computed tomography，PET)有助于檢測(cè)患者致癇灶部位。癲癇患者致癇灶于發(fā)作間期表現(xiàn)為低代謝，此特征有助于常規(guī)磁共振陰性癲癇患者致癇灶的識(shí)別。建議患者進(jìn)一步完善頭顱18F-FDG PET/CT及PET/MRI，明確是否存在發(fā)作間期皮質(zhì)低代謝。

MDT討論結(jié)果：患者目前診斷為藥物難治性顳葉癲癇，但病灶部位及側(cè)向性不明，建議患者進(jìn)一步完善術(shù)前評(píng)估，明確有無(wú)手術(shù)指征。

2.1.2 第1次MDT討論后診療情況 經(jīng)過(guò)第1次MDT討論，患者進(jìn)一步于2019年2月至3月完善發(fā)作期腦電圖監(jiān)測(cè)及相關(guān)影像學(xué)檢查。發(fā)作期25導(dǎo)聯(lián)頭皮腦電圖監(jiān)測(cè)顯示，患者存在2種起源表現(xiàn)，其中右側(cè)顳區(qū)起源(發(fā)作前同期腦電監(jiān)測(cè)示右側(cè)顳區(qū)尖波發(fā)放逐漸增多)常見(jiàn)(圖1A)，而左顳起源少見(jiàn)，僅出現(xiàn)1次(圖1B)。頭顱薄層FLAIR掃描示，患者存在可疑右側(cè)海馬萎縮(圖2A)伴FLAIR信號(hào)略增高(圖2B)。雙倍劑量對(duì)比劑增強(qiáng)MRI示，患者右側(cè)海馬頭部存在結(jié)節(jié)狀明顯強(qiáng)化(圖2C)。薄層頭顱CT示，右側(cè)海馬頭部有鈣化表現(xiàn)(圖2D)。頭顱PET/CT及PET/MRI示，雙側(cè)顳區(qū)及右側(cè)島葉低代謝，其中右側(cè)顳區(qū)近右側(cè)海馬處代謝顯著減低(圖2E～2H)。

圖1 患者發(fā)作期25導(dǎo)聯(lián)腦電圖表現(xiàn)

圖2 影像學(xué)表現(xiàn)

2.2 第2次MDT討論及診療情況

2.2.1 第2次MDT討論情況 放射科會(huì)診結(jié)果：薄層MRI/CT影像學(xué)檢查提示患者存在右側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)性病灶，表現(xiàn)為右側(cè)海馬局限性鈣化、右側(cè)海馬萎縮伴結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化。根據(jù)患者目前影像學(xué)特點(diǎn)，需考慮右側(cè)顳葉低度惡性腫瘤可能，但需除外海綿狀血管瘤、血管畸形等，建議可進(jìn)一步行血管造影(digital subtraction angiography, DSA)等檢查。

核醫(yī)學(xué)科會(huì)診結(jié)果：患者頭顱PET/CT及PET/MRI檢查結(jié)果提示患者存在雙側(cè)顳區(qū)、右側(cè)島葉糖代謝減低。其中，頭顱PET/CT可清晰顯示患者右側(cè)海馬頭部鈣化灶，并顯示右側(cè)海馬鈣化灶周邊皮質(zhì)糖代謝減低；頭顱PET/MRI示該顯著低代謝區(qū)域位于右側(cè)海馬。根據(jù)PET表現(xiàn)，患者右顳受累可能性大，但尚無(wú)法排除左側(cè)顳葉及右側(cè)島葉累及。

神經(jīng)內(nèi)科第1次會(huì)診結(jié)果：結(jié)合患者發(fā)作期頭皮腦電圖及影像學(xué)表現(xiàn)，患者右側(cè)顳區(qū)起源可能性更大，但右顳致癇灶具體部位尚待明確。此外，患者發(fā)作期頭皮腦電圖監(jiān)測(cè)示部分發(fā)作存在左顳起源，PET檢查示左側(cè)顳葉同樣存在糖代謝減低，暫無(wú)法排除患者左側(cè)顳區(qū)是否同樣存在致癇灶。患者臨床表現(xiàn)為不典型自動(dòng)癥，PET檢查示右側(cè)島葉存在糖代謝減低，建議進(jìn)一步完善立體定向腦電圖(stereo-electroencephalography，SEEG)，明確致癇灶具體部位及發(fā)作傳導(dǎo)播散通路。

神經(jīng)外科會(huì)診結(jié)果：目前考慮患者右側(cè)海馬頭部病灶為起源灶可能大，但暫無(wú)法排除左側(cè)顳區(qū)及右顳其他部位是否同樣存在致癇灶。如家屬同意，可考慮行SEEG電極植入，進(jìn)一步明確致癇灶具體起源及播散范圍，這更有助于手術(shù)切除方案的制訂。另外，右側(cè)海馬頭部病灶影像學(xué)信號(hào)以鈣化為主、除常見(jiàn)的腫瘤性疾病外，需除外海綿狀血管瘤及血管畸形可能，建議進(jìn)一步行DSA等檢查明確診斷。

神經(jīng)內(nèi)科第2次會(huì)診結(jié)果：患者進(jìn)一步影像學(xué)檢查提示患者存在右側(cè)海馬病變，目前病灶性質(zhì)不明，需進(jìn)一步排除血管畸形可能?；颊吣壳盁o(wú)腦血管造影禁忌證，建議進(jìn)一步完善DSA檢查，明確有無(wú)血管畸形可能。

MDT討論結(jié)果：結(jié)合影像及發(fā)作期腦電圖表現(xiàn)，患者目前致癇灶右顳起源可能性大，但尚需進(jìn)一步和左側(cè)顳葉、右側(cè)島葉進(jìn)行鑒別。建議進(jìn)一步完善SEEG監(jiān)測(cè)，明確致癇灶具體部位。SEEG術(shù)前建議進(jìn)一步完善DSA術(shù)以排除血管畸形。

2.2.2 第2次MDT討論后診療進(jìn)展情況 患者于2019年4月9日完善DSA檢查，未見(jiàn)患者顱內(nèi)動(dòng)脈異常表現(xiàn)，故后續(xù)擬進(jìn)一步行SEEG監(jiān)測(cè)。根據(jù)患者起源灶工作假設(shè)，分別予患者于右側(cè)顳葉、左側(cè)顳葉、右側(cè)額島部位進(jìn)行SEEG顱內(nèi)電極置入共7根(圖3)。SEEG發(fā)作間期腦電圖(圖4A)提示，患者存在H’1-2 (右側(cè)海馬頭部)及J’1-2(右側(cè)海馬體部)高頻振蕩及尖波頻發(fā)。此外，SEEG發(fā)作期腦電圖(圖4B)監(jiān)測(cè)提示，發(fā)作前腦電表現(xiàn)為H’1-2及J’1-2起始的尖波持續(xù)性發(fā)放，后波幅逐漸增高、頻率逐漸增快，并出現(xiàn)高幅δ波，持續(xù)3～4 s后快速累及其他對(duì)側(cè)及周?chē)鷮?dǎo)聯(lián)，包括右側(cè)島葉、右側(cè)顳葉后部、左側(cè)杏仁核及左側(cè)海馬頭部。

圖3 患者立體定向腦電圖電極放置示意圖

圖4 立體定向腦電圖監(jiān)測(cè)

2.3 第3次MDT討論及診治情況

2.3.1 第3次MDT討論情況 神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診結(jié)果：患者發(fā)作間期及發(fā)作期SEEG監(jiān)測(cè)結(jié)果均提示為H’1-2及J’1-2起源，目前致癇灶明確為右側(cè)海馬，建議行手術(shù)切除，并進(jìn)行術(shù)后病理分析，明確患者病灶類(lèi)型。

神經(jīng)外科會(huì)診結(jié)果：DSA檢查排除患者右海馬頭部病灶為血管畸形可能，結(jié)合MRI及CT檢查結(jié)果，考慮病灶為低級(jí)別膠質(zhì)瘤(癲癇相關(guān)性腫瘤)可能性大；SEEG檢測(cè)明確患者致癇起源為右側(cè)海馬，結(jié)合患者影像學(xué)及PET表現(xiàn)，可考慮行標(biāo)準(zhǔn)右側(cè)前顳葉+海馬+杏仁核切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本送病理科分析。

MDT討論結(jié)果：SEEG示患者致癇灶為右側(cè)海馬，擬進(jìn)一步于神經(jīng)外科行手術(shù)切除，并等待病理結(jié)果。

2.3.2 第3次MDT討論后診療進(jìn)展情況 2019年6月28日患者于神經(jīng)外科行右側(cè)前顳葉+海馬+杏仁核切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本送病理科檢查。結(jié)合免疫組化結(jié)果，病理科檢查結(jié)果顯示患者為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤合并局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia，F(xiàn)CD)，即FCD Ⅲb型。

2.4 術(shù)后隨訪情況及第4次MDT討論

2.4.1 患者術(shù)后隨訪情況 患者手術(shù)后1年余未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。并且，患者術(shù)后1年認(rèn)知情況較前好轉(zhuǎn)，MMSE為30分，MoCA為29分(抽象-1)。此外，術(shù)后患者抑郁焦慮障礙完全緩解，術(shù)后1年HAMA評(píng)分為0分、HAMD評(píng)分為1分。

2.4.2 第4次MDT討論情況 病理科會(huì)診結(jié)果：術(shù)后切除標(biāo)本病理結(jié)果顯示，溝回處神經(jīng)元排列紊亂，部分區(qū)域神經(jīng)元異常聚集、節(jié)細(xì)胞增多及鈣化；BRAF基因第15外顯子存在點(diǎn)突變(圖5)。參考基因檢測(cè)結(jié)果，考慮為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞瘤WHO Ⅰ級(jí)。結(jié)合周?chē)X組織病理改變，即前顳葉處神經(jīng)元排列紊亂，膠質(zhì)細(xì)胞增多，考慮患者為FCD Ⅲb型。

圖5 海馬組織病理染色及基因檢測(cè)結(jié)果

放射科會(huì)診結(jié)果：患者影像學(xué)檢查示右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)鈣化伴右側(cè)海馬FLAIR略高信號(hào)、T1WI等信號(hào)，T1增強(qiáng)存在明顯強(qiáng)化。這些影像學(xué)特點(diǎn)符合節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤伴周?chē)べ|(zhì)FCD的CT及磁共振表現(xiàn)。

核醫(yī)學(xué)科會(huì)診結(jié)果：患者病灶顯示為PET低代謝，符合癲癇患者致癇灶發(fā)作間期低代謝表現(xiàn)。頭顱PET/CT及PET/MRI為發(fā)現(xiàn)致癇區(qū)域及后續(xù)SEEG監(jiān)測(cè)和手術(shù)切除方案提供了參考。

神經(jīng)外科會(huì)診結(jié)果：經(jīng)MDT嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)前評(píng)估及SEEG電極置入和右側(cè)前顳葉+海馬+杏仁核切除2次手術(shù)，患者恢復(fù)良好，無(wú)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，隨訪1年余無(wú)癲癇發(fā)作，且神經(jīng)心理評(píng)估示患者情緒及認(rèn)知均較前好轉(zhuǎn)，達(dá)到預(yù)期治療目的。結(jié)果說(shuō)明外科手術(shù)是藥物難治性癲癇的重要治療方法之一，完善術(shù)前評(píng)估基礎(chǔ)上的手術(shù)可達(dá)到控制癲癇發(fā)作、提高患者生活質(zhì)量的目的，使癲癇患者最終回歸社會(huì)。

神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診結(jié)果：初步印象為常規(guī)MRI陰性的顳葉癲癇，其側(cè)向性及病灶部位不明，但經(jīng)多模態(tài)影像學(xué)檢測(cè)后，最終發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳葉的隱匿病灶。進(jìn)一步的SEEG評(píng)估明確該處為致癇灶，術(shù)后病理進(jìn)一步證實(shí)為FCD Ⅲb型?；颊咝g(shù)后1年余為無(wú)癲癇發(fā)作狀態(tài)，進(jìn)一步證實(shí)致癇灶定位準(zhǔn)確。患者術(shù)后神經(jīng)心理評(píng)估結(jié)果較前改善，患者術(shù)后綜合獲益較高。

MDT討論結(jié)果：經(jīng)多模態(tài)影像學(xué)、完善的腦電圖評(píng)估及充分的MDT討論后，最終證實(shí)患者致癇灶為右側(cè)顳區(qū)。手術(shù)切除致癇灶后，患者術(shù)后1年余無(wú)癲癇發(fā)作，情緒及認(rèn)知障礙改善。MDT精準(zhǔn)的術(shù)前評(píng)估有助于明確致癇灶部位及手術(shù)切除范圍，改善患者手術(shù)預(yù)后。

3 討 論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病，其中難治性癲癇占比大于30%[1]。2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟共識(shí)[2]將難治性癲癇定義為在2種耐受性好的抗癲癇藥物足量足療程單藥或聯(lián)合治療下，依然無(wú)法達(dá)到12個(gè)月內(nèi)無(wú)發(fā)作狀態(tài)，或未達(dá)到治療前最長(zhǎng)發(fā)作間隔的3倍。難治性癲癇嚴(yán)重影響患者的健康情況及生活質(zhì)量，引起患者情緒及認(rèn)知功能障礙，導(dǎo)致其社會(huì)行為及自我生活能力下降[3]。藥物難治性癲癇患者的治療包括傳統(tǒng)外科手術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、腦深部刺激術(shù)等，其中手術(shù)切除有助于藥物難治性癲癇患者術(shù)后發(fā)作控制或緩解[4]。完整的術(shù)前評(píng)估，包括臨床癥狀、頭皮腦電圖或SEEG、結(jié)構(gòu)或功能影像學(xué)，有助于明確患者的手術(shù)切除部位和范圍[5]。然而，對(duì)于磁共振陰性或起源灶不明的藥物難治性癲癇患者，患者手術(shù)預(yù)后并不理想。研究[6]表明，在磁共振陰性顳葉癲癇患者中，術(shù)后顳葉癲癇患者無(wú)發(fā)作率僅為51%，特別是顳葉癲癇附加綜合征患者術(shù)后無(wú)發(fā)作率僅為35%。致癇灶定位的不準(zhǔn)確性及多灶性致癇灶的存在，均是手術(shù)預(yù)后不佳的因素[7]。因此，完善的術(shù)前評(píng)估對(duì)致癇灶的準(zhǔn)確定位及手術(shù)預(yù)后至關(guān)重要。

結(jié)構(gòu)和功能影像學(xué)有助于致癇灶的發(fā)現(xiàn)。在癲癇的術(shù)前評(píng)估中，建議盡可能選用優(yōu)化的掃描序列，包括高分辨薄層3D T1WI、T2WI、FLAIR及CT[8]。冠狀位T2和FLAIR序列對(duì)海馬病變尤為敏感。高場(chǎng)強(qiáng)掃描更有助于對(duì)微小病灶的檢測(cè)，如7T MRI可增加3T MRI陰性患者的檢出率[9]。此外，PET也有助于致癇灶的發(fā)現(xiàn)，致癇灶在發(fā)作間期表現(xiàn)為特征性18F-FDG PET低代謝[10]。在MRI陰性顳葉癲癇中，F(xiàn)DG PET低代謝有助于致癇灶的發(fā)現(xiàn)[11]。在磁共振陰性的FCD患者中，F(xiàn)DG PET對(duì)病灶檢測(cè)的準(zhǔn)確性顯著優(yōu)于MRI[12]。在本病例的MDT診療過(guò)程中，放射科和核醫(yī)學(xué)科對(duì)其影像檢查的完善和優(yōu)化，并在腦電監(jiān)測(cè)下對(duì)可疑病變區(qū)進(jìn)行精準(zhǔn)掃描，提高了對(duì)隱匿病灶的檢出率。

發(fā)作間期、發(fā)作期頭皮腦電圖及SEEG監(jiān)測(cè)同樣是癲癇術(shù)前評(píng)估的重要方法。當(dāng)致癇灶不明確或患者臨床癥狀、頭皮腦電圖監(jiān)測(cè)及影像學(xué)結(jié)果不相符時(shí)，顱內(nèi)電極置入監(jiān)測(cè)對(duì)致癇灶的定位至關(guān)重要。不僅發(fā)作期顱內(nèi)電極腦電圖起始表現(xiàn)對(duì)致癇灶具有提示意義，發(fā)作間期SEEG高頻振蕩同樣強(qiáng)烈提示致癇灶可能[13]。對(duì)于本病例，結(jié)合SEEG發(fā)作間期海馬頭部及體部高頻振蕩及發(fā)作期起源位置，明確其致癇灶為右側(cè)海馬，為進(jìn)一步的外科手術(shù)切除重點(diǎn)及范圍提供了參考。

最終病因診斷需依靠病理結(jié)果，酶標(biāo)和基因檢測(cè)有助于明確患者術(shù)后標(biāo)本具體性質(zhì)。該患者病理提示為FCD Ⅲb型。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤由異常增殖的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞組成，易發(fā)生于顳葉、額葉及第三腦室，臨床多表現(xiàn)為難治性癲癇，手術(shù)切除可帶來(lái)較大獲益[14]。按照影像學(xué)特點(diǎn)，節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤可分為囊性、實(shí)性和囊實(shí)性3種類(lèi)型，可表現(xiàn)為T(mén)1WI等或低信號(hào)，T2WI、FLAIR及DWI等或高信號(hào)，常伴有強(qiáng)化壁內(nèi)結(jié)節(jié)，且CT易發(fā)現(xiàn)鈣化灶[15]。病理結(jié)果及患者影像學(xué)表現(xiàn)提示本病例符合節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤特征。神經(jīng)內(nèi)科對(duì)患者臨床發(fā)作癥狀及相應(yīng)發(fā)作間期和發(fā)作期腦電圖的詳細(xì)分析、放射科對(duì)其磁共振和CT掃描結(jié)果的分析、核醫(yī)學(xué)科對(duì)病灶的代謝評(píng)估均有助于明確致癇灶的部位，為神經(jīng)外科手術(shù)切除提供術(shù)前評(píng)估參考。

綜上所述，常規(guī)磁共振陰性癲癇患者經(jīng)詳細(xì)的MDT討論后，最終明確其致癇灶部位，經(jīng)手術(shù)治療后獲得較大獲益，充分體現(xiàn)了多學(xué)科協(xié)作在難治性癲癇患者診治過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)。