賀黌裕， 吳雪飛， 居旻杰， 劉以梅， 顧準詠， 劉雯珺， 蘇 迎， 羅 哲

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200032

膿毒癥死亡率為10%～52%[1-2]。及時使用正確的抗生素可降低膿毒癥患者的死亡率[3]。重癥監(jiān)護室(ICU)中的膿毒癥患者一方面更易暴露于耐藥菌，另一方面由于初始經(jīng)驗性抗生素的選擇多為廣譜或2種抗生素聯(lián)合使用[4]，耐藥菌感染風(fēng)險會進一步增加。2018年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)監(jiān)測結(jié)果顯示，住院患者感染菌株87%為革蘭陰性菌，44%為腸桿菌科細菌，24.3%為不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌。革蘭陰性桿菌的耐藥菌占比逐年上升，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯酶類耐藥率為32.1%～45.5%，銅綠假單胞菌和不動桿菌屬對亞胺培南的耐藥率為30.7%和73.2%[5]。與敏感菌相比，感染耐藥菌患者由于缺乏有效的抗感染治療方案，死亡率升高[6-7]。碳青霉烯酶類耐藥菌對多數(shù)臨床常用抗生素高度耐藥，多數(shù)為僅對替加環(huán)素和多黏菌素敏感的泛耐藥菌株。多黏菌素B是殺菌藥物，與革蘭陰性菌細胞外膜的脂多糖和磷脂結(jié)合，破壞細胞外膜，使細胞死亡。多黏菌素B的抗菌譜窄，主要用于治療耐藥菌引起的感染[8]。多黏菌素B可降低泛耐藥革蘭陰性菌感染患者的死亡率[9]，但對于多黏菌素B對膿毒癥合并泛耐藥革蘭陰性菌感染患者的療效尚不清楚。因此，本研究回顧性分析膿毒癥合并泛耐藥的革蘭陰性菌感染后使用多黏菌素B的臨床效果，并分析其不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年8月至2019年7月診斷為膿毒癥或者膿毒癥休克合并感染泛耐藥菌ICU患者的資料。感染泛耐藥菌定義為細菌對大多常用抗生素耐藥，僅對多黏菌素和替加環(huán)素敏感[10]。

1.2 入選標準 (1)年齡≥18歲；(2)微生物培養(yǎng)證實為泛耐藥革蘭陰性菌感染；(3)體外藥敏試驗提示多黏菌素最低抑菌濃度(MIC)≤2 μg/mL；(4)患者通過靜脈至少使用了2劑多黏菌素B。

1.3 排除標準 (1)妊娠或哺乳女性；(2)病情危重，預(yù)期生存時間小于48 h或拒絕心肺復(fù)蘇(DNR)患者。

1.4 臨床處理 確認為感染泛耐藥菌的危重癥患者，接受多黏菌素B 的每日劑量為1.5～2.5 mg/kg，腎功能不全的患者調(diào)整劑量，并根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)合使用另一類廣譜抗生素。定期隨訪復(fù)查患者的感染指標及臟器功能，進行血、尿、痰、引流液微生物培養(yǎng)。

1.5 觀察指標 收集患者的性別、年齡、原發(fā)疾病、免疫抑制狀態(tài)、應(yīng)用多黏菌素B前急性生理慢性健康狀況(APACHE Ⅱ)評分、序貫器官衰竭評估(SOFA)評分， 白細胞計數(shù)、降鈣素原(PCT)和肌酐水平，是否接受腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)。同時，記錄細菌感染的部位、種類，使用多黏菌素B的劑量、持續(xù)時間，微生物培養(yǎng)陽性后開始啟用多黏菌素B的時間。主要指標包括ICU患者死亡率、用藥后細菌清除率，與多黏菌素B相關(guān)的急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)的發(fā)生率及RRT的使用率。根據(jù)RIFLE標準，將AKI進行分期，包括風(fēng)險、損傷、衰竭[11]。微生物培養(yǎng)出泛耐藥菌后，以48 h為界，分為早期(48 h以內(nèi))和晚期(48 h后)啟用多黏菌素B。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料和微生物學(xué)特征 共納入30例患者，機械通氣26例(86.6%)，膿毒癥休克18例(60%)，留置1種以上導(dǎo)管29例(96.7%)。重癥肺炎導(dǎo)致膿毒癥14例(46.7%)，腹腔感染5例，胸腔或縱隔感染11例。血培養(yǎng)陽性13例(43.3%)，痰培養(yǎng)陽性14例(46.6%)，導(dǎo)管陽性3例(10%)。感染肺炎克雷伯菌患者11例，感染鮑曼不動桿菌患者11例，感染銅綠假單胞菌患者3例，感染2種耐藥菌患者5例(表1)。啟用多黏菌素B前，平均APACHEⅡ評分為(19.9±7.6)分, SOFA評分為(8.5±4.8)分，Charlson合并癥指數(shù)為3.2±1.8，PCT 和白細胞計數(shù)分別為(7.14±13.1) ng/mL、(14.3±7.94)×109/L。死亡和存活患者之間的APACHEⅡ評分、感染源、感染部位、病原體分布、細菌轉(zhuǎn)陰率和需要RRT的比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 患者的基線資料及病原體特征

2.2 藥物使用情況 初始抗生素為碳青霉烯酶類或者β內(nèi)酰胺酶抑制劑，考慮可能存在陽性球菌感染時，聯(lián)合使用萬古霉素或替加環(huán)素。細菌培養(yǎng)明確感染泛耐藥菌后，根據(jù)藥敏結(jié)果，選擇以多黏菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，包括多黏菌素B聯(lián)合美羅培南15例、聯(lián)合替加環(huán)素6例、聯(lián)合β內(nèi)酰胺酶抑制劑9例。發(fā)現(xiàn)耐藥菌后，14例患者48 h內(nèi)啟用多黏菌素B，另外16例患者48 h后啟用多黏菌素B。死亡患者晚期啟用多黏菌素B比例更高。多黏菌素B中位使用時間為8 d，中位累計劑量為1 115.0 mg(表1)。

2.3 ICU死亡率及危險因素分析 使用多黏菌素B后，死亡患者18例(60.0%)，存活12例(40.0%)。與存活患者相比，死亡患者SOFA評分更高[(10.9±4.1)分vs(5.7±3.2)分，P=0.001]。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入模型進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果(表2)表明：SOFA評分和多黏菌素B啟用早晚是影響ICU死亡的獨立預(yù)測因素(P<0.05)。SOFA評分每增加1分，ICU死亡風(fēng)險增加0.434(P=0.040)，啟用時間晚于48 h患者的死亡風(fēng)險是早于48 h的12.95倍(P=0.020)。

表2 影響ICU 死亡的單因素和多因素分析

2.4 細菌清除率 結(jié)果(表3)顯示：使用多黏菌素B后，細菌轉(zhuǎn)陰13例，未轉(zhuǎn)陰17例。血培養(yǎng)的細菌轉(zhuǎn)陰率(76.7%，10/13)明顯高于痰培養(yǎng)(7.1%，1/14)和導(dǎo)管培養(yǎng)(66.7%，2/3)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。細菌轉(zhuǎn)陰組和未轉(zhuǎn)陰組病原體種類、抗生素使用情況、啟用多黏菌素B早晚、多黏菌素B的累計劑量等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 使用多黏菌素B前后腎功能變化 使用多黏菌素B前，腎功能正常者19例(63.3%)，11例(36.7%)患者存在慢性腎功能不全。多黏菌素B治療后，腎功能正常者9例(30%)，AKI患者21例(70.0%)，其中風(fēng)險期4例(13.3%)、損傷期6例(20%)、衰竭期11例(36.7%)。其中7例患者因腎功能不全加重或新發(fā)腎功能不全，行RRT。所有患者中，使用多黏菌素B后AKI的發(fā)生率較使用前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.27，P=0.039)。

表3 細菌清除率的影響因素分析

3 討 論

3.1 啟用多粘菌素B時間 膿毒癥患者的給藥時間每延遲1 h，進展成為膿毒癥休克的風(fēng)險會增加7%，住院死亡率也線性升高[12]。對于鮑曼不動桿菌和耐碳青霉烯酶的腸桿菌科的感染，延遲使用多黏菌素B使患者的死亡率升高[13]。然而，多黏菌素B靜脈制劑進入中國的時間不長，并且價格昂貴，醫(yī)生更傾向使用替加環(huán)素或碳青霉烯酶類藥物，將多黏菌素B作為最后的選擇，而推遲使用多黏菌素B不可避免地會影響預(yù)后。Liang等[11]發(fā)現(xiàn)，對于耐碳青霉烯酶類的肺炎克雷伯菌血流感染，48 h內(nèi)應(yīng)用多黏菌素B可降低30 d死亡率。研究[14]發(fā)現(xiàn)，若對醫(yī)院獲得性金黃色葡萄球菌菌血癥患者抗生素啟用晚于2 d，患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果中，多黏菌素B啟用時間晚于48 h患者的死亡風(fēng)險是早于48 h患者的12.9倍。因此，臨床醫(yī)師一旦發(fā)現(xiàn)患者感染耐藥菌，應(yīng)盡早啟用多黏菌素B，這有助于減少患者死亡。

3.2 聯(lián)用抗生素種類 根據(jù)拯救膿毒癥運動指南[15]，對于膿毒癥休克患者建議聯(lián)合使用2種抗生素，且必須保證其中一種抗生素對所培養(yǎng)病原體敏感?？股匚锤采w致病菌，導(dǎo)致膿毒癥休克患者生存率大幅下降[16]。對于高?；颊?，為了覆蓋可能存在的耐藥菌感染，建議初始抗生素選擇廣譜抗生素。感染多藥耐藥菌的高危因素包括高齡、Charlson合并癥指數(shù)≥3分、住院時間長、3個月內(nèi)曾使用抗生素、耐藥菌定植、各種導(dǎo)管留置[17]。然而，隨著住ICU時間的延長，耐藥病原體的感染風(fēng)險也增加，主要以耐藥的革蘭陰性桿菌為主，包括鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌。文獻[18-19]表明，與敏感菌感染患者相比，耐碳青霉烯酶類的革蘭陰性桿菌患者的死亡率升高2倍，血流感染30 d的死亡率為50%。因此，選用敏感的抗生素對降低膿毒癥死亡率至關(guān)重要。耐藥菌不僅對所有β-內(nèi)酰胺類和氟喹諾酮類耐藥，而且大多對舒巴坦的敏感性降低[20]。銅綠假單胞菌對替加環(huán)素有固有耐藥性。因此，多黏菌素類通常是治療耐藥菌的基礎(chǔ)。聯(lián)合治療較單藥治療方案更可能降低死亡率。在多黏菌素的基礎(chǔ)上聯(lián)用第2種抗生素，如碳青霉烯酶類、替加環(huán)素，可提高細菌轉(zhuǎn)陰率，降低患者死亡率[21-23]。本研究中血流感染患者占近50%，使用多黏菌素B后，血流感染的細菌轉(zhuǎn)陰率(76.9%)最高。盡管本研究中最終死亡患者和存活患者微生物轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但微生物應(yīng)答不能代替臨床應(yīng)答[24]，而且根除微生物很困難。

即使選用了正確的抗生素，膿毒癥患者休克的死亡率仍為28%～40%[25]，疾病的嚴重程度也影響患者的預(yù)后。反映膿毒癥嚴重程度的指標包括APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、膿毒癥合并休克。本研究提示，SOFA每增加1分，ICU死亡率增加0.434。

3.3 不良反應(yīng) 多黏菌素B對腎功能的影響是其最大的不良反應(yīng)。盡管部分文獻[26]表明，腎功能不全時，無須調(diào)整多黏菌素B的劑量。但因多黏菌素B對腎小管有潛在毒性作用，導(dǎo)致肌酐升高，甚至發(fā)生AKI，需要行RRT。本研究30例患者應(yīng)用多黏菌素B后AKI的發(fā)生率明顯增高。使用多黏菌素B前有11例(36.7%)患者存在腎功能不全，但使用多黏菌素B后有21例(70.0%)患者出現(xiàn)不同程度的急性腎功能損傷(風(fēng)險期4例、損傷期6例、衰竭期11例 )。其中，有7例患者使用多黏菌素后接受RRT。部分研究[27]認為，多黏菌素的劑量和腎功能不全的基礎(chǔ)可能與藥物性腎損傷有關(guān)，但在本研究中未見此相關(guān)性。盡管發(fā)生AKI后是否需要行RRT不是ICU死亡獨立影響因素，但使用多黏菌素B后仍應(yīng)隨訪腎功能，警惕藥物加重腎功能的損傷。

本研究有一定局限性：首先，本研究是一項單中心、回顧性研究，可能存在混雜因素；其次，本研究的對象是膿毒癥合并感染泛耐藥菌患者，無法外推至敏感菌感染的膿毒癥患者。

綜上所述，對多黏菌素B敏感的感染泛耐藥菌膿毒癥患者，晚使用多黏菌素B與其不良預(yù)后相關(guān)，使用多黏菌素B后需密切關(guān)注患者的腎功能。