夏 妍， 盧淡泊， 陳章煒， 陳 傲， 王尹曼， 錢菊英， 葛均波

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海市心血管病研究所，國家放射與治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心，上海 200032

經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者最有效的治療方法[1]。但部分患者術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon，NRP)，抵消了PCI的獲益，甚至危及生命[2-3]。既往研究[4-7]發(fā)現(xiàn)，炎癥、凝血及血栓、某些病變及不當(dāng)手術(shù)操作等是NRP的危險因素。但目前能早期有效識別NRP并指導(dǎo)臨床實(shí)踐的理想指標(biāo)不多。

休克指數(shù)(shock index，SI)為心率(heart rate, HR)和收縮壓(systolic blood pressure，SBP)的比值。SI評價急性STEMI等危重患者病情程度的效果優(yōu)于單獨(dú)使用HR或血壓。修正休克指數(shù)(modified SI，MSI)是HR和平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)的比值，比SI能更全面和準(zhǔn)確地反映疾病危險狀況[8-10]。近期研究[11-14]發(fā)現(xiàn)，高SI的急性STEMI患者在PCI中易發(fā)生NRP。而MSI能否比SI更有效預(yù)測NRP值得深入研究。

支架覆蓋表面積(stent coverage surface area，SCSA)是衡量支架特性的一項(xiàng)物理參數(shù)。臨床[15-19]發(fā)現(xiàn)，無論植入長支架或大尺寸支架都不同程度地增加NRP的發(fā)生。為支架長度、直徑與圓周率三者乘積的SCSA可能與NRP關(guān)系更密切，但目前缺乏研究。

因此，本研究通過分析急性STEMI患者急診PCI術(shù)中NRP的臨床特征，探討MSI和SCSA對PCI術(shù)中NRP及患者短期預(yù)后的影響，以期提高臨床對NRP的預(yù)測能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月至2019年6月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科用PCI術(shù)治療的初發(fā)急性STEMI患者231例，年齡41～85歲，平均(64.57±11.09)歲，其中男性192例，占83.1%。根據(jù)PCI術(shù)過程中梗死相關(guān)動脈(infarct related artery, IRA)的心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)分級，將患者分為NRP組(TIMI 0～2級，n=48)和正常血流組(TIMI 3級，n=183)。收集患者年齡、既往病史、Killip分級、癥狀發(fā)生至就診時間等臨床資料。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(B2016-018)，所有患者均知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2015年中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會發(fā)布的《中國急性ST段抬高型心肌梗死診斷及治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[20]，持續(xù)胸痛≥30 min、藥物治療不能緩解，心電圖≥2個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高(≥0.1 mV)或新出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯，心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)升高(>0.5 μg/L)；(2)癥狀發(fā)生后12 h內(nèi)接受急診PCI術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床病歷資料不完整；(2)既往有PCI術(shù)史及冠狀動脈搭橋術(shù)史；(3)伴有嚴(yán)重感染，骨折，惡性腫瘤，腦、肝、腎、肺等功能不全，有血液系統(tǒng)疾病、精神性疾病等病史；(4)房室傳導(dǎo)阻滯、竇房結(jié)功能異常、房顫、心室率≥100 次/min的患者；(5)非粥樣硬化所致的心肌梗死，如心肌炎、心包炎、應(yīng)激性心肌病、冠狀動脈痙攣等；(6)合并室間隔穿孔、二尖瓣腱索斷裂、心臟破裂等并發(fā)癥；(7)PCI期間未植入支架。

1.2 急診PCI術(shù) 所有患者住院期間(3～5 d)均經(jīng)胸心臟超聲檢查左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。記錄住院天數(shù)和院內(nèi)全因病死率。術(shù)前接受負(fù)荷劑量阿司匹林和氯吡格雷(或替格瑞洛)雙聯(lián)抗血小板藥物治療。手術(shù)路徑主要為橈動脈通路，極少選擇股動脈。完整記錄冠脈造影過程中IRA、閉塞血管節(jié)段、血栓性病變及病變血管支數(shù)。記錄造影結(jié)束并開始PCI術(shù)治療前的有創(chuàng)血流動力學(xué)指標(biāo)：HR、SBP、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)和MAP，按公式計(jì)算SI和MSI。SI=HR/SBP；MSI=HR/MAP。

急診PCI術(shù)中由術(shù)者根據(jù)患者病情選擇是否采用血栓抽吸術(shù)、主動脈內(nèi)球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)等，發(fā)生NRP后經(jīng)不同途徑給予應(yīng)急處理。根據(jù)IRA病變情況選擇需要植入支架的直徑及長度，精確定位釋放后造影，視情況行非順應(yīng)性球囊后擴(kuò)張。PCI策略、支架選擇標(biāo)準(zhǔn)及方法和并發(fā)癥處理參照中華醫(yī)學(xué)會《2016年經(jīng)皮冠狀動脈介入指南》標(biāo)準(zhǔn)[21]。

將每枚支架長度或多枚支架的長度相加、再減去重疊部分長度作為支架總長度(L支架)；將每枚支架在最終擴(kuò)張壓下的標(biāo)稱直徑作為支架直徑(D支架)。如采用非順應(yīng)性球囊后擴(kuò)張，以其在最終擴(kuò)張壓下達(dá)到的直徑作為D支架；當(dāng)不同尺寸的多枚支架串聯(lián)植入時取其直徑平均值。最后以圓柱側(cè)面積公式計(jì)算SCSA：SCSA=π×D支架×L支架。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn) (1)NRP由2名有經(jīng)驗(yàn)并參與介入治療的醫(yī)師根據(jù)TIMI分級判斷：0級為無灌注、閉塞遠(yuǎn)端無血流；1級為部分顯影、造影劑部分通過阻塞區(qū)，但不能使整個遠(yuǎn)端血管床顯影；2級為部分灌注、造影劑完全充盈整個遠(yuǎn)端血管床，但造影劑充盈和清除速度低于正常；3級為完全灌注、造影劑充盈和清除速度正常。PCI術(shù)中NRP：進(jìn)行球囊擴(kuò)張和(或)支架植入后，在無血管殘余狹窄、血栓、夾層、痙攣和側(cè)支循環(huán)競爭血流等情況下，造影顯示IRA病變遠(yuǎn)段血管前向血流TIMI 0～2級。(2)PCI成功標(biāo)準(zhǔn)：IRA殘余狹窄<10%、前向血流達(dá)到TIMI 3級。(3)既往研究[10-14]示SBP<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、SI≥0.7和MSI≥1.2對STEMI患者短期預(yù)后有很好的預(yù)測價值，因此本研究將SBP、SI和MSI的臨界值分別定為100 mmHg、0.7和1.2。(4)以往研究[15-19]顯示，L支架≥28 mm(或32 mm)和D支架≥3.0 mm與NRP存在正相關(guān)關(guān)系，因此本研究結(jié)合圓柱側(cè)面積計(jì)算公式分別判定D支架和SCSA的臨界值為3.0 mm和350 mm2。

2 結(jié) 果

2.1 基線情況 結(jié)果(表1)顯示：NRP組患者年齡、糖尿病比例和Killip分級為Ⅲ/Ⅳ級的比例明顯高于正常血流組，兩組男性比例、發(fā)病至就診時間、高血壓史、高脂血癥史和吸煙史，及cTnT、血清肌酸激酶同工酶(creatinine kinase-myocardial band，CK-MB)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、三酰甘油(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、脂蛋白a[lipoprotein a, Lp(a)]等血生化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 有創(chuàng)監(jiān)測指標(biāo) 結(jié)果(表2)顯示：NRP組患者HR與正常血流組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NRP組患者SBP、MAP和DBP均低于正常血流組(P<0.05)；NRP組SBP<100 mmHg患者比例高于正常血流組(P<0.05)；NRP組患者SI、SI≥0.7患者比例、MSI、MSI≥1.2患者比例高于正常血流組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 造影情況 結(jié)果(表3)顯示：2組IRA的分布特征、病變血管支數(shù)、靶病變位于近段比例和血栓性病變比例及靶血管完全閉塞發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 PCI介入治療情況 結(jié)果(表4)顯示：2組血栓抽吸和植入≥2枚支架的比例及L支架和D支架差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NRP組D支架>3.0 mm患者的比例高于正常血流組(P<0.05)。NRP組SCSA和SCSA≥350 mm2患者的比例高于正常血流組(P<0.01)。

2.5 預(yù)后指標(biāo) PCI術(shù)后NRP組患者cTnT高于正常血流組[(6.35±3.39) μg/Lvs(4.88±3.56) μg/L，P=0.013]、LVEF明顯低于正常血流組[(47.06±8.26)%vs(51.28±8.43)%，P=0.002]；NRP組患者住院天數(shù)多于正常血流組[9(7，13) dvs8(7，10) d，P=0.049]；NRP組患者院內(nèi)死亡率高于正常血流組(6.3%vs0.5%，P=0.030)。

2.6 影響NRP的危險因素分析 結(jié)果(表5)顯示：MSI≥1.2、SI≥0.7、SBP<100 mmHg、SCSA≥350 mm2、D支架>3.0 mm均為急性STEMI患者PCI術(shù)中NRP發(fā)生的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。

表1 2組患者的基線情況

表2 2組患者有創(chuàng)監(jiān)測指標(biāo)比較

表3 2組患者造影情況比較 n(%)

表4 2組患者介入治療相關(guān)數(shù)據(jù)比較

表5 影響急性STEMI患者PCI術(shù)中NRP發(fā)生的多因素logistic回歸分析

3 討 論

3.1 NRP發(fā)生情況 急診PCI已成為挽救急性STEMI患者生命最有效的治療手段。但臨床研究[2]發(fā)現(xiàn)，20%～30%的STEMI患者在急診PCI術(shù)中發(fā)生IRA前向血流TIMI 0～2級的NRP，包括較高比例的TIMI 1～2級慢血流和較少但更為嚴(yán)重的TIMI 0級NRP。NRP抵消了PCI帶來的獲益，雖開通了IRA、但心肌未能因此而獲得完全、有效、持續(xù)的血流再灌注。因此應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)NRP并采取積極措施快速處理。但受到NRP程度、IRA發(fā)生部位，尤其是NRP持續(xù)時間長短不一等多種因素的影響，NRP患者預(yù)后仍不同程度變差，表現(xiàn)為左室重構(gòu)和擴(kuò)大、功能下降，不良事件增加，短期和長期生存率降低。本研究中NRP的發(fā)生率為20.8%，NRP患者預(yù)后較差，術(shù)后不僅cTnT明顯升高、LVEF顯著降低，而且住院天數(shù)長、院內(nèi)死亡率高。

3.2 NRP發(fā)生機(jī)制及治療措施 NRP主要發(fā)生機(jī)制包括缺血再灌注損傷、微血管栓塞及血管內(nèi)皮損傷、血小板聚集、氧化應(yīng)激等[22]。臨床研究[4-7]發(fā)現(xiàn)，疾病、藥物、炎癥反應(yīng)、凝血因子及血栓形成、血管病變特征及手術(shù)操作等多重因素參與了NRP的發(fā)生發(fā)展，多種途徑相互促進(jìn)，加重了NRP。及早發(fā)現(xiàn)NRP并盡快提高TIMI血流等級是治療關(guān)鍵，具體措施包括血栓抽吸以減輕血栓負(fù)荷，經(jīng)靜脈、導(dǎo)引導(dǎo)管、微導(dǎo)管、抽吸導(dǎo)管或刺破球囊等多種途徑注射血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑替羅非班以抑制血小板活化，以及給予維拉帕米、硝普鈉、硝酸甘油、尼可地爾等血管擴(kuò)張藥等。如NRP影響患者血流動力學(xué)，靜脈使用多巴胺、間羥胺或去甲腎上腺素、阿托品等血管活性藥，必要時給予IABP，防止血流動力學(xué)惡化及心血管崩潰發(fā)生。

3.3 NRP預(yù)測指標(biāo) 目前缺乏有關(guān)預(yù)測NRP和識別NRP的理想指標(biāo)，及據(jù)此指導(dǎo)實(shí)踐的臨床研究，NRP總體治療效果仍有待提高?；陬A(yù)防比治療更有效原則，有必要尋找更優(yōu)且能方便臨床應(yīng)用的指標(biāo)，以有效預(yù)測和早期識別NRP。

本研究結(jié)果顯示MSI≥1.2、SI≥0.7、SBP<100 mmHg、SCSA≥350 mm2、D支架>3.0 mm均為影響急性STEMI患者PCI術(shù)中NRP發(fā)生的獨(dú)立危險因素。HR、SBP和DBP是最易獲得的臨床指標(biāo)，也是急診PCI術(shù)時必須監(jiān)測的項(xiàng)目。已有研究[23]發(fā)現(xiàn)，STEMI患者入院時高HR或低SBP提示不良預(yù)后，其中HR>80 次/min是患者院內(nèi)死亡預(yù)測因素，而HR升高不僅與心肌缺血壞死范圍大、泵衰竭、低血壓休克相關(guān)，還與疼痛、交感神經(jīng)興奮和兒茶酚胺分泌增加有關(guān)；低SBP說明心肌受損嚴(yán)重、是STEMI患者7 d和30 d全因病死率的獨(dú)立預(yù)測因素。本研究中預(yù)后較差的NRP組患者也存在HR高、SBP低和SBP<100 mmHg比例高等特點(diǎn)。

3.3.1 SI與MSI 有研究[11]發(fā)現(xiàn)，SI與心排指數(shù)、每搏輸出量等負(fù)相關(guān)，現(xiàn)已用于評估病情嚴(yán)重程度、療效反應(yīng)和預(yù)后等多個方面，效果明顯優(yōu)于HR或SBP。有研究[12]將SI作為評估接受急診PCI的STEMI患者病情和危險分層一個新簡便指標(biāo)。近期Wang等[13]在153例STEMI行急診PCI患者(有29例發(fā)生NRP)中發(fā)現(xiàn)，SI≥0.66者發(fā)生NRP的OR值為3.645。張建維等[14]對NRP發(fā)生率為20.1%的358例急診PCI患者的研究也發(fā)現(xiàn)，NRP組患者SI和SI≥0.7的比例都明顯高于血流正常組。本研究結(jié)果顯示，NRP組患者SI值和SI≥0.7的比例亦高于正常血流組，SI≥0.7發(fā)生NRP的OR值為3.025。但是Wang等[13]與張建維等[14]的研究中，入院即刻通過袖帶測壓獲取HR和SBP，可能使SI產(chǎn)生誤差。本研究中選取的時間節(jié)點(diǎn)是PCI術(shù)前即刻，規(guī)避了從入院到PCI術(shù)前正值超急性期的時間間隔，而此時間段STEMI患者HR和SBP可能發(fā)生巨大變化，因此時間軸順序的因果關(guān)系更為合理；同時有創(chuàng)監(jiān)測比袖帶測壓更加準(zhǔn)確。

MAP是指整個心動周期中每一瞬間動脈血壓的平均值，較SBP與DBP能更好地反映組織灌注情況。體內(nèi)兒茶酚胺過度分泌造成動脈強(qiáng)烈收縮、外周血管阻力顯著增高會使SBP“假性升高”，而此時DBP出現(xiàn)明顯降低，再應(yīng)用SI判斷病情就會出現(xiàn)偏差。對于STEMI患者等危重人群，MSI有助于提高病情判斷的準(zhǔn)確性[8]。針對STEMI患者的研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，MSI≥1.4比SI≥0.7在預(yù)測患者心源性休克、7 d全因病死率和心血管事件發(fā)生率方面更準(zhǔn)確。本研究發(fā)現(xiàn)，NRP組患者M(jìn)SI值和MSI≥1.2的比例均高于正常血流組；以MSI≥1.2、SI≥0.7和SBP<100 mmHg判斷PCI術(shù)中NRP發(fā)生的OR值分別為3.365、3.025和2.957，MSI更有優(yōu)勢。

3.3.2 SCSA 脂質(zhì)指數(shù)和斑塊負(fù)荷對STEMI患者行PCI術(shù)發(fā)生NRP有很好的鑒別能力[24]，支架在植入過程中既對血管壁產(chǎn)生刺激，又使大量脂質(zhì)斑塊流入IRA各個分支及微血管，造成NRP。長支架和大尺寸支架刺激強(qiáng)度大，球囊預(yù)擴(kuò)張及后擴(kuò)張能加重內(nèi)膜損傷和延長阻塞血流時間，多次擴(kuò)張使斑塊被擠壓次數(shù)增多，小碎片或小血栓脫落后阻塞微血管都明顯增加NRP發(fā)生機(jī)會?？琢顤|等[16]回顧性分析2 919例STEMI急診PCI患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，支架總長度與NRP的發(fā)生正相關(guān)。

本研究提出綜合D支架和L支架長度2個維度的SCSA這一新指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，NRP組D支架或L支架僅略大于正常血流組且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但NRP組SCSA及SCSA≥350 mm2患者的比例均明顯高于正常血流組。SCSA≥350 mm2和D支架>3.0 mm預(yù)測NRP發(fā)生OR值分別為2.836和2.138。通過可減小D支架和L支架的任何一個環(huán)節(jié)或步驟減小SCSA，繼而可能避免NRP的發(fā)生或減輕NRP的損害。如選短支架使其能覆蓋主要病變即可；如病變確需多枚支架銜接，應(yīng)延長每枚支架釋放或球囊擴(kuò)張的間隔時間，使每次介入操作可能導(dǎo)致的NRP得到緩解，避免使多次NRP的效應(yīng)積累和后果疊加；選擇直徑合適的支架，盡量減少非順應(yīng)性球囊后擴(kuò)張，以減少或避免碎片脫落。聯(lián)合應(yīng)用MSI和SCSA對臨床的指導(dǎo)價值更明顯。當(dāng)有創(chuàng)監(jiān)測MSI≥1.2、同時靶血管直徑大且病變長、可能需要植入SCSA≥350 mm2支架時，術(shù)者應(yīng)高度警惕在PCI過程中NRP的發(fā)生，并提前擬訂應(yīng)對措施。

綜上所述，本研究結(jié)合基礎(chǔ)理論和近期NRP研究熱點(diǎn)，將MSI和SCSA應(yīng)用于預(yù)測NRP。這兩種指標(biāo)簡便、有效，不增加成本、測量時間較短，值得臨床推廣運(yùn)用。但因本研究為單中心研究、樣本量有限，且為回顧觀察性研究，存在潛在混雜因素和選擇偏差，所得結(jié)論有待多中心或更大樣本研究證實(shí)。