王阿曼， 方鳳奇， 李 佳， 劉 瑩， 夏云龍， 劉基巍*

1. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，大連 116000 2. 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，大連 116000

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，包括深靜脈血栓和肺栓塞[1]。VTE在所有腫瘤患者中的發(fā)生率約為10%，是除腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移外導(dǎo)致腫瘤患者死亡的第二大原因，可使腫瘤患者死亡風(fēng)險增加2～4倍[2-3]。在各種腫瘤患者中，肺癌患者出現(xiàn)VTE的風(fēng)險更高，尤其是肺癌圍手術(shù)期、晚期及治療時(如放化療、抗血管生成靶向治療)。

由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化病例登記系統(tǒng)，國內(nèi)仍缺乏大樣本的VTE流行病學(xué)和診治情況的真實世界前瞻性隊列研究。本研究回顧性分析我院近5年收治的肺癌合并VTE患者的臨床特征、診治方法和預(yù)后情況，旨在為肺癌合并VTE患者的臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用醫(yī)渡云大數(shù)據(jù)平臺，選擇2015年1月1日至2020年12月31日大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的肺癌患者(包括初治、經(jīng)治)5 769例，從中篩選確診的VTE患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)(同時滿足以下2條)：(1)經(jīng)病理學(xué)或影像學(xué)檢查診斷的肺癌，病理類型不限；(2)經(jīng)影像學(xué)證實VTE。其中，深靜脈血栓的診斷可采用彩超或CTV；肺栓塞的診斷須采用增強CT或肺動脈CTA。排除標(biāo)準(zhǔn)(滿足任意1條)：(1)肺部良性腫瘤；(2)臨床疑似VTE，但未經(jīng)影像學(xué)確診；(3)臨床資料不完整。

1.2 觀察指標(biāo) 收集所有肺癌合并VTE患者的基本信息，包括性別、年齡、吸煙史、既往手術(shù)史、臨床分期、病理類型、驅(qū)動基因狀態(tài)、VTE類型、診斷肺癌時Khorana評分、ECOG評分、診斷VTE時D-二聚體水平、合并癥、VTE是否發(fā)生在抗腫瘤治療期間、治療模式、轉(zhuǎn)歸等。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 共納入5 769例肺癌患者，其中VTE患者76例，VTE發(fā)生率為1.3%。76例患者中，28例(36.8%)為深靜脈血栓，25例(32.9%)為肺栓塞，23例(30.3%)為深靜脈血栓合并肺栓塞。結(jié)果(表1)顯示：76例肺癌合并VTE患者中，男性36例，女性40例；年齡48～88歲，中位年齡69歲，小于60歲11例，≥60歲65例。既往吸煙者22例，無吸煙史者54例；既往有手術(shù)史者19例，無手術(shù)史者57例；合并基礎(chǔ)疾病53例，無基礎(chǔ)疾病及非肥胖者16例。臨床分期Ⅰ～Ⅲ期者36例，Ⅳ期者40例。病理類型大部分為腺癌，58例(76.3%)。驅(qū)動基因狀態(tài)為陰性/未知者62例。確診肺癌時ECOG評分0～2分64例，3～4分12例；確診肺癌時Khorana評分1分最多，共56例(73.7%)，按此評分風(fēng)險等級，中危(1～2分)者占89.5%，高危(3～4分)者占10.5%。發(fā)生VTE時，D-二聚體水平100～29 900 μg/L，中位4 100 μg/L，升高者72例?？鼓[瘤治療期間發(fā)生VTE者23例。

2.2 VTE的發(fā)生時機

2.2.1 肺癌術(shù)后 76例肺癌合并VTE患者中，接受肺癌根治術(shù)28例，術(shù)后30 d內(nèi)VTE發(fā)生率為28.6%(8/28)，術(shù)后30～60 d發(fā)生率為3.6%(1/28)，術(shù)后60 d內(nèi)累計發(fā)生率為32.1%(9/28)；術(shù)后60～90 d發(fā)生率為10.7%(3/28)，術(shù)后90 d內(nèi)累計發(fā)生率為42.9%(12/28)。這表明近一半肺癌術(shù)后VTE出現(xiàn)在術(shù)后90 d內(nèi)，其中術(shù)后30 d內(nèi)風(fēng)險最高。

表1 肺癌合并VTE患者的臨床特征 n=76

2.2.2 晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后 晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肺癌患者共40例，其中確診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肺癌后3個月內(nèi)VTE發(fā)生率為42.5%(17/40)，3～6個月發(fā)生率為5.0%(2/40)，6個月內(nèi)累計發(fā)生率為47.5%(19/40)；6～9個月發(fā)生率為7.5%(3/40)，9個月內(nèi)累計發(fā)生率為55.0%(22/40)。結(jié)果提示一半以上晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肺癌患者VTE出現(xiàn)在確診9個月內(nèi)，尤其是確診后3個月內(nèi)。

2.3 VTE的治療情況 76例VTE患者中，70例(92.1%)接受了抗凝治療。其中，僅使用低分子肝素5例(6.6%)，僅使用新型口服抗凝藥物(利伐沙班)2例(2.6%)，低分子肝素序貫利伐沙班治療63例(82.9%)。接受取栓手術(shù)或濾器治療5例(6.6%)。

2.4 VTE患者預(yù)后影響因素 肺癌合并VTE患者中，71例(93.4%)經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)，5例(6.6%)因VTE死亡。結(jié)果(表2)顯示：吸煙者、診斷肺癌時ECOG評分3～4分患者發(fā)生VTE后的死亡風(fēng)險增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023、0.002)。性別、年齡、手術(shù)史、基礎(chǔ)疾病、臨床分期、病理類型、驅(qū)動基因狀態(tài)、確診肺癌時Khorana評分、VTE類型、D-二聚體水平、是否抗腫瘤期間出現(xiàn)VTE對患者預(yù)后無明顯影響。

3 討 論

作為惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，近年來VTE的發(fā)病率逐年上升。VTE在不同腫瘤類型中的發(fā)生風(fēng)險不同，其中肺癌、胃癌、胰腺癌、婦科腫瘤等均屬于VTE高風(fēng)險瘤種。以往研究[4-5]報道，肺癌患者中VTE的發(fā)生率為1.4%～13.9%。而本研究中本院近5年來肺癌患者VTE的發(fā)生率為1.3%，較低的原因可能為：(1)大數(shù)據(jù)提取病例資料不充分，可能遺漏部分填寫不完善的病例及門診診斷的VTE患者；(2)部分無明顯臨床癥狀的無癥狀VTE患者未進行相應(yīng)篩查，造成漏診；(3)近年來隨著國內(nèi)外腫瘤相關(guān)VTE診療指南的發(fā)布，臨床醫(yī)師和腫瘤患者對VTE的篩查和預(yù)防意識提高。

國內(nèi)外研究對肺癌合并VTE的臨床特征已有相關(guān)報道，但仍有爭議。其中，多項研究[6]證實，腫瘤患者年齡與VTE發(fā)生風(fēng)險正相關(guān)，然而也有一項在非小細胞肺癌患者中進行的研究[3]顯示，年齡45歲以下者VTE發(fā)生風(fēng)險是75歲以上患者的3倍。本研究中VTE患者中位年齡為69歲，≥60歲占85.5%即以老年患者居多。目前大多數(shù)研究[7]尚未顯示性別對肺癌合并VTE有明顯影響，與本研究結(jié)果一致。大樣本研究[3]顯示，晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者的VTE發(fā)生風(fēng)險是早中期的4倍；本研究中Ⅳ期患者中52.6%發(fā)生VTE，高于其他分期。腫瘤患者接受手術(shù)治療已被證實可增加VTE的發(fā)生風(fēng)險[7]。合并基礎(chǔ)疾病如心腦血管疾病、靜脈疾病、慢性腎病等是否影響VTE發(fā)生仍存在爭議[8-11]。本研究發(fā)生VTE的患者中肥胖者較少，可能與中晚期腫瘤患者居多有關(guān)。肺腺癌患者發(fā)生VTE的比例明顯高于其他肺癌病理類型[12]；本研究中VTE患者76.3%為腺癌，與以往研究一致。多項研究[13-16]顯示，腺癌中驅(qū)動基因(如EGFR、ALK)陽性者VTE發(fā)生風(fēng)險更高；本研究中可能由于驅(qū)動基因陽性者例數(shù)較少，未見該差異。此外，本研究肺癌合并VTE患者ECOG評分多為0～2分，且Khorana評分中危者居多。

表2 肺癌合并VTE患者臨床特征對VTE預(yù)后的影響 n(%)

有研究[17]報道，肺癌患者術(shù)后30 d內(nèi)死亡的主要原因為VTE；本研究圍手術(shù)肺癌患者術(shù)后30 d內(nèi)VTE的發(fā)生率最高。另有研究[3]發(fā)現(xiàn)，肺癌確診后6個月內(nèi)是VTE發(fā)生的高危時間段，其發(fā)生率是6個月后的3倍。本研究顯示，42.9%(12/28)肺癌術(shù)后VTE出現(xiàn)在術(shù)后90 d內(nèi)，尤以術(shù)后30 d內(nèi)風(fēng)險最高；55.0%(22/40)晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肺癌患者VTE出現(xiàn)在確診復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移肺癌9個月內(nèi)，尤其是確診后3個月內(nèi)。

目前關(guān)于VTE轉(zhuǎn)歸的影響因素尚無確切結(jié)論。有研究[18]顯示，Khorana評分高與抗凝治療不良轉(zhuǎn)歸有關(guān)。本研究中因VTE導(dǎo)致死亡者5例，吸煙史、診斷肺癌時ECOG評分對VTE的轉(zhuǎn)歸有影響，但本研究樣本量較少，結(jié)論有待于進一步證實。

綜上所述，VTE是肺癌患者最常見的并發(fā)癥之一，可導(dǎo)致治療的中斷甚至影響患者生存期，需引起臨床醫(yī)師重視。肺癌合并VTE患者的臨床特征復(fù)雜、異質(zhì)性較強，因此加強VTE的篩查、評估和預(yù)防很重要。