王 濤，李鳳惠，梁 靜

天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院，天津市第三中心醫(yī)院 肝內(nèi)科，天津市人工細(xì)胞重點(diǎn)實驗室，天津市肝膽疾病研究所，衛(wèi)生部人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津 300170

甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)危象是甲狀腺功能亢進(jìn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，可累及全身多臟器，病死率極高。甲亢危象致肝衰竭少見，本文就1例成功應(yīng)用雙重血漿吸附系統(tǒng)治療的甲亢危象致肝臟、心臟衰竭的病例進(jìn)行分析，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者女性，62歲，因“食欲不振半年余，黃疸進(jìn)行性加重9 d”于 2020年5月12日收入天津市第三中心醫(yī)院?；颊哂谌朐呵鞍肽暧酂o明顯誘因出現(xiàn)食欲不振，飯量約為平素1/3，伴腹脹，雙下肢水腫，呈指凹性，間斷自服“托拉塞米”治療后，癥狀間斷好轉(zhuǎn)；入院前9天發(fā)現(xiàn)皮膚鞏膜黃染伴尿色加深，且進(jìn)行性加重，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，肝功能檢查示:Alb 25 g/L，ALT 46 U/L,AST 16 U/L，ALP 107 U/L,GGT 31 U/L，TBil 308.8 μmol/L,DBil 231.2 μmol/L，未予特殊治療，為進(jìn)一步診治就診于天津市第三中心醫(yī)院并以“黃疸”收住。自發(fā)病以來，患者精神萎靡、飲食較差、睡眠欠佳，小便量少，體質(zhì)量較前下降5 kg。既往慢性房顫史3年，長期應(yīng)用“倍他樂克7.5 mg/d”治療；甲狀腺功能亢進(jìn)2年，曾服用“甲硫咪唑”治療6個月，復(fù)查甲狀腺功能正常后自行停藥，后未再復(fù)查甲狀腺功能。查體：體溫36.3 ℃，脈搏160 次/min，呼吸24 次/min，血壓BP 112/87 mm Hg。營養(yǎng)較差，神志清楚，肝病面容，全身皮膚、鞏膜重度黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，甲狀腺無腫大，心界明顯擴(kuò)大，心音強(qiáng)弱不等，心律絕對不齊，心率165 次/min，心前區(qū)收縮期Ⅲ/6級雜音，腹部平坦，全腹柔軟，上腹部有壓痛，無反跳痛，無肌緊張，肝、脾肋下未及，移動性濁音陰性。腸鳴音3次/min，雙下肢水腫(+)。實驗室檢查：血氨 82 μmol/L，WBC 3.89×109/L，RBC 3.42×1012/L，血紅蛋白117 g/L，PLT 125×109/L,葡萄糖8.41 mmol/L，鉀3.14 mmol/L，鈉138.8 mmol/L，Alb 28.2 g/L，ALT 21 U/L, AST 44 U/L，ALP 90 U/L,GGT 25 U/L，TBil 336.4 μmol/L,DBil 217.7 μmol/L，總膽汁酸54.6 μmol/L,PTA 49%，INR 1.63,B型鈉尿肽(BNP)1655.2 pg/ml；HBV、HCV、甲/戊型肝炎病毒標(biāo)志物均陰性，IgE 210 IU/ml，IgG 23.80 g/L，IgA 13.30 g/L，余免疫檢查指標(biāo)正常。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸0.98 nmol/L，甲狀腺素87.77 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸2.72 pmol/L，游離甲狀腺素26.02 pmol/L，促甲狀腺激素0.01 mIU/L，甲狀腺球蛋白抗體4.08 IU/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體188.29 IU/ml。腹部B超：肝實質(zhì)回聲粗，肝多發(fā)囊腫，膽囊壁水腫，膽囊內(nèi)少量膽泥形成，腹腔積液，雙腎未見明顯異常。心臟彩超：節(jié)段性室壁運(yùn)動異常，全心增大，左心功能降低，二尖瓣瓣葉脫垂，二、三尖瓣大量返流，肺動脈高壓，左室射血分?jǐn)?shù) 48%。甲狀腺B超：甲狀腺形態(tài)、血流未見異常。胸CT平掃：(1)右肺中葉、左肺上葉舌段及左肺下葉局限性膨脹不全; (2)雙側(cè)胸腔積液; (3)雙側(cè)胸膜增厚、黏連; (4)縱隔及雙側(cè)腋下多發(fā)淋巴結(jié)，部分增大; (5)心臟增大，心包少量積液，肺動脈增寬，冠狀動脈壁鈣化。頭顱CT平掃：腦質(zhì)密度未見確切異常，腦室、腦溝、腦裂稍增寬，中線結(jié)構(gòu)未見移位。上腹部強(qiáng)化核磁：肝多發(fā)囊腫、肝臟飽滿并輪廓欠光滑、膽囊增大。

病情變化及診治過程：入院后給與氟美松(5 mg/d)改善膽汁淤積，倍他樂克(7.5 mg，2 次/d)控制心率,及藥物保肝、退黃，強(qiáng)心、利尿減輕心臟負(fù)荷及支持治療。入院后5 d，患者下肢水腫消退，但出現(xiàn)重度乏力，伴發(fā)熱(體溫38.3 ℃)、腹瀉,同時黃疸進(jìn)行性加重，并于第10天出現(xiàn)嗜睡，復(fù)查化驗BNP 868.4 pg/ml,血氨104 μmol/L,Alb 35.4 g/L，ALT 37 U/L，AST 43 U/L，TBil 488.4 μmol/L，DBil 346.6 μmol/L，PTA 25%，INR 3.03?？紤]亞急性肝衰竭、肝性腦?、笃?、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能亢進(jìn)危象、心房顫動，在原治療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用人工肝替代治療(DPMAS模式)治療4次(每次間隔3～6 d)。人工肝治療1 d后，患者神志好轉(zhuǎn)，腹瀉減輕，心率110～130 次/min。治療4 d后，患者神志轉(zhuǎn)清，乏力減輕，大便正常，心率80～100 次/min。治療后8 d，患者可下地活動，黃疸明顯減輕，心率波動于80～90 次/min。經(jīng)治療患者肝、心、甲狀腺功能均明顯改善，后行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢：肝小葉結(jié)構(gòu)存在，肝細(xì)胞水腫、淤膽，點(diǎn)灶狀壞死，匯管區(qū)炎癥顯著伴輕度纖維化，肝竇擴(kuò)張伴灶性膽栓形成，建議結(jié)合影像除外淤膽性肝損傷。免疫組化：CK7灶(+)、CK19小膽管(+)、Hep(+)、Ki-67增殖指數(shù)<5%，CD34灶(+)、CD68灶(+)、EpCAM(+/-)、LCA灶(+)，特染支持炎癥、肝纖維化診斷(圖1)。DPMAS治療前后膽紅素及凝血功能變化如表1，住院過程中膽紅素及凝血功能變化如圖2。出院時化驗：Alb 40.4 g/L，ALT 36 U/L,AST 50 U/L，TBil 64.6 μmol/L,DBil 21.9 μmol/L，PTA 114%，INR 0.92,游離三碘甲狀腺原氨酸2.60 pmol/L，游離甲狀腺素11.11 pmol/L，促甲狀腺激素0.01 mIU/L。轉(zhuǎn)歸及隨訪：患者好轉(zhuǎn)出院1個月后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常，TBil 43.2,DBil 12.0 μmol/L，BNP正常，游離三碘甲狀腺原氨酸3.58 pmol/L，游離甲狀腺素18.98 pmol/L，促甲狀腺激素0.01 mIU/L。建議患者內(nèi)分泌科進(jìn)一步治療，后加用131I治療。

表1 4次DPMAS治療前后膽紅素及凝血功能變化

注：a，匯管區(qū)炎癥細(xì)胞浸潤；b，肝竇擴(kuò)張伴灶性膽栓形成。

圖2 TBil及凝血功能變化趨勢

2 討論

甲亢是因機(jī)體內(nèi)甲狀腺激素水平過高導(dǎo)致全身多器官多系統(tǒng)受累的高代謝綜合征，累及肝臟時可導(dǎo)致肝功能的異常，臨床上稱為甲狀腺功能亢進(jìn)性肝病(以下簡稱甲亢性肝病)。Habershon等[1]于1874年首先報道了1例甲狀腺炎伴有肝功能異常的患者。甲亢性肝病一般表現(xiàn)較為輕微，最常見的是ALP升高，少數(shù)會出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷，甚至出現(xiàn)肝衰竭[2-4]。文獻(xiàn)[3]報道，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者的肝功能異?；疾÷试?5%～76%，多發(fā)生于病程長，病情重的甲亢患者，年齡是一個易感因素。甲亢性肝損傷一般表現(xiàn)輕微，病理常無特異性,表現(xiàn)為輕微的小葉炎癥浸潤、肝細(xì)胞核不規(guī)則及Kupffer細(xì)胞增生。嚴(yán)重的肝損傷表現(xiàn)為小葉中心壞死及匯管區(qū)纖維化[5]。本例患者為中年女性，長期甲亢未規(guī)律用藥，入院時極端消瘦、乏力，結(jié)合病理匯管區(qū)炎癥及纖維化明顯，考慮長期慢性肝損害，故ALT僅入院前輕度升高，經(jīng)保肝治療后正常。患者ALP及GGT無明顯升高，不支持膽汁淤積性肝炎，排除了病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷，且無自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病等疾病相關(guān)證據(jù)。肝損傷原因考慮肝臟缺血缺氧及甲狀腺激素對肝細(xì)胞線粒體直接毒性作用，影響了膽紅素排泄，導(dǎo)致血液中膽紅素升高。在入院后多次復(fù)查GGT曾有輕度升高，支持病理診斷?；颊唿S疸迅速加重，凝血時間延長，伴肝性腦病、極度乏力腹瀉等癥狀，根據(jù)2018版肝衰竭診治指南[6]，考慮亞急性肝衰竭診斷明確。

甲亢性肝衰竭目前發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，主要包括:(1)甲亢時基礎(chǔ)代謝增加，肝臟代謝活動增加，肝臟內(nèi)血流相對減少，形成相對缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致肝小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞壞死[7]；(2)過多的甲狀腺激素對肝細(xì)胞線粒體有直接毒性作用，影響膽紅素排泄，導(dǎo)致血液中膽紅素升高[7]；(3)甲亢，尤其Graves病患者的膽汁淤積性肝損傷也可能與其合并自身免疫性肝病相關(guān)[8]；(4)當(dāng)合并甲亢性心力衰竭時，尤其是右心衰竭時，肝靜脈淤血，肝臟腫大，可加重肝小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致暴發(fā)性的肝衰竭，表現(xiàn)為重度黃疸、凝血異常、肝大甚至腹水[9-10]。

甲亢危象是甲亢病程中出現(xiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，其特征是循環(huán)甲狀腺激素水平升高，導(dǎo)致多器官衰竭，如不及時診治可危及生命，病死率高[11]。依據(jù)Burch提出的評定標(biāo)準(zhǔn)，按患者臨床表現(xiàn)進(jìn)行定量評估，≥45分為甲亢危象，該患者符合甲狀腺危象的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。甲亢危象的常見誘因為未經(jīng)治療或治療不當(dāng)?shù)募卓?、感染、?chuàng)傷應(yīng)激、甲狀腺手術(shù)、攝入過量含碘物質(zhì)等，其中感染是最常見的誘因[13]。該例患者為長期甲亢未控制所致，同時患者存在甲亢性心臟病、心力衰竭。

在治療過程中發(fā)現(xiàn)，患者在心衰竭癥狀逐漸糾正的同時，出現(xiàn)了膽紅素進(jìn)行性升高，凝血功能進(jìn)行性下降，而當(dāng)進(jìn)行了人工肝治療，吸附了甲狀腺激素，控制了甲亢癥狀后，患者凝血功能逐漸恢復(fù)，膽紅素及膽汁酸等淤膽指標(biāo)逐漸降低，故考慮該患者雖同時存在心力衰竭，其肝損傷原因主要與甲亢有關(guān)，肝臟病理檢查也支持這點(diǎn)。

該患者為甲亢危象合并肝、心衰竭，并發(fā)癥多，治療難度大，病死率高。治療原則為盡快控制甲亢同時積極保肝、控制心衰竭治療。甲亢有3種治療方案：抗甲狀腺藥物、131I及手術(shù)治療。本例患者在甲亢危象、甲亢性心臟病的同時合并有嚴(yán)重肝損傷，暫不適宜選擇抗甲狀腺藥物及手術(shù)治療，而131I治療可破壞甲狀腺濾泡，導(dǎo)致甲狀腺激素一過性升高，可加重肝損傷，亦暫時不適宜進(jìn)行。早在20世紀(jì)70年代，就已經(jīng)提出了血漿置換是治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥(包括甲亢危象)的一種替代療法，是已知的最快改善危急狀況的方法[14]。據(jù)報道[15]，每次血漿置換治療可使血清游離三碘甲狀腺素和游離甲狀腺素濃度降低30%～50%。因此，在應(yīng)用β受體阻滯劑及糖皮質(zhì)激素拮抗甲狀腺激素外周作用的同時，盡快進(jìn)行了人工肝治療。由于血漿緊缺，選則的人工肝治療模式為雙重血漿吸附系統(tǒng)(DPMAS)，該系統(tǒng)具有吸附膽紅素、膽汁酸、炎性介質(zhì)等中小分子物質(zhì)的作用，同時能吸附甲狀腺激素，在降低黃疸的基礎(chǔ)上也降低了甲狀腺素。還發(fā)現(xiàn)，DPMAS后PTA會顯著降低，但為一過性，因此在PTA顯著降低患者，可以聯(lián)合血漿置換或選擇其他模式。該患者在人工肝治療后肝功能有很顯著的好轉(zhuǎn)，甲狀腺激素也有明顯下降，減輕了甲亢癥狀，緩解了病情，最終好轉(zhuǎn)出院，擇期進(jìn)行131I治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王濤、李鳳惠負(fù)責(zé)收集整理數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；梁靜負(fù)責(zé)擬定寫作思路。