陳蘇娟，李瑞中

（江蘇鹽城市第一人民醫(yī)院腫瘤治療中心 江蘇 鹽城 224000）

晚期腫瘤病人，一般情況差，不能耐受化療，治療以改善癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命。部分病人采取阿帕替尼類(lèi)抗血管生成藥物，維持治療，取得一定療效。但部分病人口腔黏膜炎反應(yīng)重，影響進(jìn)食，影響藥物的使用劑量，進(jìn)而影響病人的依從性，導(dǎo)致加重病情[1]。我科從2016 年—2019 年開(kāi)始對(duì)使用阿帕替尼類(lèi)抗血管生成藥物所致口腔炎癥患者，且常規(guī)予生理鹽水漱口，康復(fù)新使用，效果不佳，給予沙利度胺治療，觀察其對(duì)口腔炎療效?，F(xiàn)匯報(bào)如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年7 月—2019 年7 月予口服阿帕替尼類(lèi)抗血管生成靶向治療中，出現(xiàn)頑固性口腔炎，口腔潰瘍者，常規(guī)治療效果不佳的晚期腫瘤患者。共收集60 例患者，男32 例，女28 例，年齡為18 ～70 歲，平均年齡62.63 歲，PS0-2 分。其中胃癌18 例（口服阿帕替尼），肝癌16 例（口服索拉菲尼/阿帕替尼），腸癌12 例（口服瑞格非尼/阿帕替尼），軟組織腫瘤4 例（口服阿帕替尼/安羅替尼），肺癌8 例（阿帕替尼/安羅替尼），泌尿系腫瘤2 例（阿帕替尼、索拉菲尼）。

1.2 治療方法

患者在治療中出現(xiàn)口腔潰瘍，首先予生理鹽水進(jìn)行三餐后漱口，保證治療時(shí)口腔衛(wèi)生。在治療期間，患者禁止吃辛辣、刺激食物，常規(guī)康復(fù)新液含漱一周（15 m L t i d），控制不佳患，改用沙利度胺100 mg 口服睡前頓服，一周后觀察療效。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

WHO 化療毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將口腔炎分為0 ～Ⅳ度。0 度：無(wú)異常。Ⅰ度口腔出現(xiàn)紅斑疼痛Ⅱ度口腔出現(xiàn)紅斑潰瘍Ⅲ口腔黏膜潰瘍，能進(jìn)食流質(zhì)飲食Ⅳ口腔黏膜潰瘍，患者不能進(jìn)食。臨床上對(duì)口腔潰瘍療效分析分四類(lèi)①痊愈：患者口腔潰瘍面愈合，不再感到疼痛或不適；②顯效：表現(xiàn)為患者口腔潰瘍疼痛感消失，潰面愈合2/3 及以上；③有效：表現(xiàn)為患者口腔潰瘍紅腫消失，潰面有愈合，仍有疼痛感；④無(wú)效：表現(xiàn)為患者口腔潰瘍紅腫情況未消失，患者疼痛感明顯。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。治療7 d 后，對(duì)患者的口腔潰瘍的治療效果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0 版軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 沙利度胺治療60 例患者口腔潰瘍療效觀察

60 例患者口腔潰瘍?nèi)?5 例，顯效17 例，有效4 例，無(wú)效：14 例。總有效率76.67%，見(jiàn)表1。

表1 沙利度胺治療60 例口腔潰瘍患者療效觀察[n（%）]

2.2 口腔潰瘍分級(jí)及緩解率

不同口腔潰瘍分級(jí)，其愈合率不同，60 例口腔潰瘍，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)潰瘍型患者有效率高，但對(duì)Ⅰ度的口腔炎，紅斑消退，但患者進(jìn)食后的咽痛癥狀改善不明顯，或短期內(nèi)復(fù)發(fā)。故緩解率不高，見(jiàn)表2。

表2 口腔潰瘍分級(jí)及緩解率觀察

2.3 沙利度胺的副反應(yīng)低

聯(lián)合運(yùn)用沙利度胺治療中，因劑量使用較低，且聯(lián)合運(yùn)用時(shí)間短，副反應(yīng)基本能耐受，見(jiàn)表3。

表3 沙利度胺治療口腔潰瘍的不良反應(yīng)[n（%）]

3.討論

腫瘤的發(fā)生發(fā)展有多個(gè)因素共同影響，其中血管形成是惡性腫瘤生長(zhǎng)的重要環(huán)節(jié)，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移相關(guān)。阿帕替尼，安羅替尼，索拉菲尼，瑞格非尼等均為抗血管生成靶向藥物，是酪氨酸激酶抑制劑，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合其受體胞內(nèi)酪氨酸ATP 結(jié)合位點(diǎn)，選擇性地抑制VEGFR 等的酪氨酸激酶活性，達(dá)到有效抑制腫瘤組織血管生成的作用[2,3]。在晚期肝癌，胃癌，腸癌，軟組織腫瘤，腎癌中，廣泛運(yùn)用，但同時(shí)其副反應(yīng)，常限制了用藥的劑量，病人的依從性，導(dǎo)致治療失敗。其中口腔潰瘍，口腔炎，明顯影響病人的進(jìn)食，日常語(yǔ)言交流。研究表明：口腔潰瘍發(fā)生初期，其病理特征表現(xiàn)為黏膜上皮細(xì)胞之間的水腫，淋巴細(xì)胞向上皮組織及血管周?chē)?rùn)，形成上皮內(nèi)皰和局部血管炎，從而引起口腔局部組織潰爛。同樣維生素缺乏，睡眠不足，局部創(chuàng)傷，內(nèi)分泌紊亂等都可以加重潰瘍，甚誘發(fā)潰瘍[4-5]。

沙利度胺（thalidomide）又名反應(yīng)停，為谷氨酸衍生物。生理pH 條件下有2 種旋光異構(gòu)體一R（右旋）和S（左旋），R 構(gòu)型有鎮(zhèn)靜作用，S 構(gòu)型與致畸有關(guān)。沙利度胺在20 世紀(jì)50 年代中期最先由德國(guó)生產(chǎn)，作為鎮(zhèn)靜和抗嘔吐藥物上市[6-7]。故沙利度胺有增強(qiáng)食欲止吐，幫助睡眠作用。本組病人服用沙利度胺后，睡眠食欲改善，去除了維生素缺乏，睡眠不足的誘因，生活質(zhì)量改善，潰瘍愈合率高。同時(shí)病人對(duì)口服靶向藥物的依從性增高，對(duì)總生存有一定的影響，但本文晚期腫瘤病人，病種較多，需更多臨床病例觀察。

沙利度胺作為非甾體抗炎藥應(yīng)用到麻風(fēng)病的治療中，其后沙利度胺在治療白塞病、麻風(fēng)結(jié)核性紅斑、多發(fā)性骨髓瘤、頑固性潰瘍以及各種癌癥中療效顯著[8-10]。本文中的Ⅲ～Ⅳ級(jí)口腔潰瘍，運(yùn)用沙利度胺的緩解率最高，達(dá)100%，考慮與沙利度胺的消炎止痛作用相關(guān)，疼痛癥狀改善明顯，增加進(jìn)食，增加潰瘍愈合。

沙利度胺的免疫調(diào)節(jié)作用，體現(xiàn)在對(duì)CD4+T 細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用。另外腫瘤壞死因子（TNF-α）是促炎性因子，沙利度胺能夠選擇性地抑TNF-α，沙利度胺通過(guò)下調(diào)NFBp65/KB 途徑來(lái)抑制TNF 的表達(dá)，進(jìn)而阻斷TNF 誘導(dǎo)的促炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降低對(duì)IL-1、IL-6 和IL-8 等炎癥細(xì)胞因子生成的刺激，使炎癥細(xì)胞因子合成減少，產(chǎn)生抗炎作用[11-14]。本研究用沙利度胺的抗炎作用，導(dǎo)致潰瘍形成過(guò)程中的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)改善，潰瘍的炎癥反應(yīng)減輕，疼痛改善，潰瘍改善。

同時(shí)沙利度胺有抗血管生成作用，沙利度胺能夠以劑量依賴(lài)的方式抑制VEGF，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）和毛細(xì)血管的形成，發(fā)揮其抗血管生成作用，但不影響真皮層循環(huán)VEGF-A 水平和微血管密度，故考慮沙利度胺可以改善口腔潰瘍的真皮層循環(huán)及血管密度，進(jìn)而促進(jìn)潰瘍愈合[15]。腫瘤抗血管生成靶向藥物治療失敗的原因，多因?yàn)榕月费苌桑疚目寡苌芍委熉?lián)合沙利度胺治療后，是否能增強(qiáng)抗腫瘤效果，需更長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察及研究。

另本文沙利度胺副反應(yīng)主要為便秘，因本文患者予抗血管生成靶向藥物治療中，口腔潰瘍，常合并腹瀉，予沙利度胺運(yùn)用后，腹瀉癥狀改善，甚出現(xiàn)便秘反應(yīng)。但總體副反應(yīng)不大?？紤]本文沙利度胺劑量相對(duì)多發(fā)骨髓瘤等的治療劑量低，治療時(shí)間短，副反應(yīng)不大，臨床能耐受。

綜上所述，沙利度胺通過(guò)免疫調(diào)節(jié)，抗炎，鎮(zhèn)痛，增強(qiáng)食欲睡眠，改善真皮層的血液循環(huán)，減少潰瘍形成誘因，促進(jìn)潰瘍愈合，對(duì)阿帕替尼等抗血管生成藥物導(dǎo)致的口腔潰瘍治療有效，副反應(yīng)不大。臨床可考慮試用。