邱敏玲，邱潔玲，王 玲 ，李維真

[廣州市花都區(qū)婦幼保健院(胡忠醫(yī)院)婦產(chǎn)科，廣東 廣州 510800]

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠期最常見(jiàn)肝病，好發(fā)于妊娠中晚期，以皮膚瘙癢、肝功能異常、血清膽汁酸濃度升高為臨床特點(diǎn)，產(chǎn)后癥狀緩解或消失。研究表明，妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥與自發(fā)性、醫(yī)源性早產(chǎn)，羊水胎糞感染和新生兒患病率增加有關(guān)[1-2]?？扇苄约?xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)作為一種介導(dǎo)細(xì)胞間黏附的膜表面糖蛋白，在血管內(nèi)皮活化及免疫應(yīng)答過(guò)程中有著重要作用。有研究表明血清sICAM-1含量ICP患者中異常增高，并提示其與ICP病情程度相關(guān)[3]。血清甘膽酸放射免疫分析法(CG RIA)作為早期診斷ICP的可靠指標(biāo),在對(duì)ICP治療的評(píng)價(jià)方面有重要價(jià)值。本研究熊去氧膽酸聯(lián)合思美泰對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者進(jìn)行治療，并研究對(duì)患者血清sICAM-1及CG RIA的影響，為進(jìn)一步探討ICP的發(fā)病機(jī)制和臨床治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2020年2月于我院就診的500例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者，通過(guò)隨機(jī)雙盲法將其平均分為觀察組及對(duì)照組，其中觀察組患者250例，年齡23～38 歲，平均(26.3±4.4)歲，孕周為27～36 周，平均(23.8±4.5)周；對(duì)照組患者250例，年齡22～39 歲，平均(28.3±4.1)歲，孕周16～36 周，平均(23.7±4.7)周。本研究由患者簽署知情同意書，由我院倫理協(xié)會(huì)監(jiān)督進(jìn)行本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期間出現(xiàn)不明原因的皮膚瘙癢等不適癥狀；②空腹血總膽汁酸水平升高，且總膽汁酸(TBA)水平≥10 μmol/L者；③TBA水平正常但丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平輕、中度升高者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有心、腦、肺、腎、內(nèi)分泌等其他全身系統(tǒng)疾病者；②患者有脂肪肝、病毒性肝炎等其他肝膽系統(tǒng)疾病引起的肝功能異常；③有胎動(dòng)異常、羊水過(guò)少等癥狀及孕周較長(zhǎng)可能隨時(shí)終止妊娠患者；④此前接受過(guò)ICP治療的患者。

1.2方法：對(duì)照組：熊去氧膽酸(規(guī)格50 mg，批號(hào)150127，廠家：江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司) 15 mg/(kg·d)，分3次口服。

觀察組：熊去氧膽酸(規(guī)格50 mg，批號(hào)150127，廠家：江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司)15 mg/(kg·d)，分3次口服+思美泰1 000 mg 加入50 g/L 葡萄糖注射液250 ml進(jìn)行靜脈滴注，1 次/d。

兩組患者治療時(shí)間均為2周，治療期間每天進(jìn)行胎心監(jiān)測(cè)，每周檢測(cè)肝功能情況。

1.3觀察指標(biāo):

1.3.1肝功能指標(biāo)的檢測(cè)：分別于患者治療前及治療2周后抽取兩組患者空腹外周靜脈血10 ml，賽默飛離心機(jī)[ST40，賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司]以3 000 r/min的速度離心10 min,獲取血清，-70℃條件下保存以備后續(xù)實(shí)驗(yàn)。使用貝克曼AU480型全自動(dòng)生化分析儀(AU480，德國(guó)貝克曼公司)檢測(cè)血生化指標(biāo)TBA、AST、ALT。

1.3.2血清sICAM-1及CG RIA的檢測(cè)：采用ELISA法檢測(cè)血清sICAM-1水平，進(jìn)行CG RIA測(cè)定(ELISA試劑盒和CG RIA試劑盒分別來(lái)上海酶聯(lián)生物耗材有限公司和上海免疫分析技術(shù)研究所)。

1.3.3瘙癢程度的評(píng)價(jià)：采用Ribaha評(píng)分量表做瘙癢程度評(píng)價(jià)；0分：無(wú)瘙癢癥狀；1分：偶有瘙癢；2分：間歇性瘙癢，程度一致；3分：間歇性瘙癢，程度不一；4分：持續(xù)性瘙癢；分?jǐn)?shù)越高，瘙癢癥狀越明顯[5]。

1.3.4妊娠結(jié)局的評(píng)價(jià)：分別記錄兩組患者的不良圍產(chǎn)結(jié)局，包括早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、羊水胎糞感染、胎兒窘迫、死胎等。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后肝功能變化的比較：治療前兩組患者的TAB、AST、ALT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，兩組患者血清TAB、AST、ALT水平均下降，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能變化的比較

2.2兩組患者治療前后血清sICAM-1及CG RIA的比較：治療前兩組患者的血清sICAM-1及CG RIA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后兩組患者的血清sICAM-1及CG RIA水平均下降，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清sICAM-1及CG水平的比較

2.3兩組患者治療前后瘙癢程度比較：治療前兩組患者的 Ribaha評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者的 Ribaha評(píng)分均下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后瘙癢程度比較

2.4兩組患者妊娠結(jié)局比較：兩組患者均無(wú)死胎的情況發(fā)生，觀察組患者早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、羊水污染和胎兒窘迫的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局指標(biāo)比較[例(%)]

3 討論

ICP是一種妊娠期特發(fā)性疾病，病因尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能是遺傳、環(huán)境因素等多種因素影響的結(jié)果；典型表現(xiàn)為瘙癢，血清總膽汁酸(TBA)、轉(zhuǎn)氨酶升高，癥狀在分娩后迅速消失，但仍可能在今后的妊娠中復(fù)發(fā)，胎兒產(chǎn)后情況與妊娠期癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。

熊去氧膽酸(UDCA)是一種親水性膽汁酸，主要是由鵝脫氧膽酸代謝所生成，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸中內(nèi)源性膽汁酸的吸收，降低血清膽酸濃度，升高UDCA的濃度，促進(jìn)其他膽酸的排除，保護(hù)肝細(xì)胞，并具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能，從而改善患者的肝功能，目前已經(jīng)被廣泛用于肝病的治療，尤其是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，但其在緩解瘙癢癥狀，減少圍產(chǎn)期不良結(jié)局等方面效果不大[7]。思美泰也稱腺苷蛋氨酸，是目前臨床常用的治療ICP藥物之一，可以提高患者體內(nèi)腺苷蛋氨酸的水平，促進(jìn)肝細(xì)胞膜上的磷脂甲基化，提高肝細(xì)胞中谷胱甘肽的合成及肝內(nèi)膽汁輸送的效率，降低體內(nèi)膽汁酸的水平，減少膽汁淤積。安全試驗(yàn)也表明，該藥物對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育影響較小，但目前研究仍不建議單獨(dú)使用美思泰治療ICP。據(jù)陳洵艷和伊麗努爾等學(xué)者報(bào)道，熊去氧膽酸聯(lián)合應(yīng)用思美泰能使ICP患者肝功能指標(biāo)和瘙癢癥狀得到顯著改善，在降低不良妊娠結(jié)局方面也效果明顯，效果顯著[8-9]。

TBA、ALT、AST作為臨床檢測(cè)肝功能的常規(guī)項(xiàng)目，當(dāng)肝功能受損時(shí)，上述指標(biāo)變化明顯異常，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血TBA、ALT、AST水平顯著增高，TBA水平得增高更是證實(shí)與不良的妊娠結(jié)局有關(guān)，因此TBA、ALT、AST也作為診斷ICP患者的重要指標(biāo)，在評(píng)估病情程度也有一定的相關(guān)性。隨著健康意識(shí)的提高，疾病的早期診斷受到越來(lái)越多的重視，學(xué)者們將目光放到ICP的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療上，sICAM-1作為免疫球蛋白超家族成員之一，主要來(lái)自白細(xì)胞和受損的肝細(xì)胞，與血管內(nèi)皮活化和免疫反應(yīng)有關(guān)，崔德惠等學(xué)者指出，ICP患者體內(nèi)血清sICAM-1水平異常增加，提示其可作為診斷ICP的參考指標(biāo)[10]。CG是結(jié)合型膽酸，正常情況下,外周血中膽酸含量較少,而ICP患者膽汁排泄障礙,導(dǎo)致膽酸在外周循環(huán)中積累,致使血中CG含量增加,并產(chǎn)生瘙癢癥狀，而血清CG的變化往往在ALT異常之前發(fā)生，李新華等人報(bào)道，將血清TBA和CG與肝功能同時(shí)檢測(cè)，可準(zhǔn)確診斷評(píng)估ICP患者病情，因此將甘膽酸放射免疫分析(CG RIA)作為聯(lián)合檢測(cè)項(xiàng)目在診斷ICP方面有重要意義[11]。因此對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者進(jìn)行sICAM-1，CG RIA與肝功能指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，可較為準(zhǔn)確地診斷評(píng)估其病情的嚴(yán)重程度。

本研究通過(guò)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療前后兩組患者TBA、ALT、AST、sICAM-1，CG RIA水平均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，進(jìn)一步對(duì)兩組患者血清進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸聯(lián)合美思治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在瘙癢程度的改善情況方面，治療前后兩組患者瘙癢癥狀均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),熊去氧膽酸聯(lián)合美思泰治療后的下降程度較對(duì)照組更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在改善不良妊娠結(jié)局方面發(fā)現(xiàn)熊去氧膽酸聯(lián)合美思治療后，胎兒早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、羊水污染和胎兒窘迫的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。據(jù)報(bào)道，孕婦妊娠期汁酸淤積，會(huì)導(dǎo)致胎盤絨毛膜上血管痙攣，血流減少，限制胎兒的營(yíng)養(yǎng)和血供，影響發(fā)育[12]。大量的研究均表明熊去氧膽酸能通過(guò)翻譯后修飾肝膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來(lái)增加膽汁酸的排泄，血清膽酸的濃度，改善肝功能[13]。美思泰能競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽汁酸保護(hù)肝細(xì)胞,抑制膽汁分泌；馬玲等應(yīng)用腺苷蛋氨酸有效改善了產(chǎn)婦肝功能及血清膽汁酸譜指標(biāo),緩解了肝內(nèi)膽汁淤積癥，改善了產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局[14]。Brzacki V等也發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸結(jié)合美思泰，除能改善肝功能外，也能通過(guò)降低血膽酸濃度，改善胎兒代謝環(huán)境，預(yù)防早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、羊水胎糞感染、胎兒窘迫等情況的發(fā)生[15]。本研究結(jié)果也證明了此觀點(diǎn)，此外結(jié)果中也發(fā)現(xiàn)觀察者血清sICAM-1、CG RIA的降低程度也顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明熊去氧膽酸聯(lián)合美思泰還可能通過(guò)影響ICP患者的內(nèi)皮細(xì)胞活化過(guò)程、免疫活動(dòng)，降低血清sICAM-1水平，通過(guò)改善膽汁酸代謝情況減少體內(nèi)CG的含量，此外，還可與肝膽細(xì)胞膜磷脂產(chǎn)生甲基化反應(yīng),增加細(xì)胞膜流動(dòng)性,利于排泄肝膽汁，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性膽汁酸，抑制膽汁酸分泌，改善肝功能，從而達(dá)到更好的治療ICP的目的，其確切機(jī)制有待深入探討。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸聯(lián)合美思泰作為治療ICP的常規(guī)藥物，能有效改善患者的肝功能指標(biāo)及瘙癢程度，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率。并發(fā)現(xiàn)能有效降低血清sICAM-1、CG水平，提示ICP的發(fā)生可能與sICAM-1有關(guān)；為進(jìn)一步研究治療ICP提供給思路。