付衛(wèi)東，尚靖智

(1.慶陽市人民醫(yī)院腫瘤外科，甘肅 慶陽 745000；2.慶陽市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 慶陽 745000)

肝癌是臨床高發(fā)的腫瘤之一，該病起病隱匿，進(jìn)展快，預(yù)后差，嚴(yán)重制約著我國(guó)人口質(zhì)量的提高，同時(shí)也給國(guó)家造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。2015年我國(guó)惡性腫瘤流行病學(xué)調(diào)查顯示，肝癌發(fā)病率為26.92 10萬，居惡性腫瘤第四位[2]。目前，肝癌的治療主要有手術(shù)切除、射頻消融、動(dòng)脈栓塞、放化療、分子靶向藥物治療等，由于該病早期臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展至中晚期，對(duì)于不可切除的中晚期肝癌，少數(shù)患者術(shù)前通過綜合治療可使腫瘤體積一定程度上縮小，甚至獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)，但對(duì)多數(shù)患者，仍以動(dòng)脈栓塞、局部消融等手段的序貫綜合治療為主，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間為目的[3-4]，為此，本研究采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)聯(lián)合經(jīng)皮射頻消融術(shù)(percutaneous radio frequency ablation，PRFA)治療中晚期肝癌患者，探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2015年4月～2018年1月在我院診治的83例中晚期肝癌患者作為研究對(duì)象，按照就診順序隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組47例，觀察組36例。對(duì)照組男29例，女18例，年齡44～71歲，平均(58.4±4.6)歲，根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)分期[5]：B期24例，C期15例，D期8例；腫瘤部位：右葉22例，左葉18例，左右葉7例；瘤體直徑：14例<3 cm，23例3～5 cm，10例>5 cm；病灶數(shù)：?jiǎn)蝹€(gè)27例，多個(gè)20例；觀察組男21例，女15例，年齡41～70歲，平均(56.6±4.1)歲，根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期：B期20例，C期11例，D期5例；腫瘤部位：右葉16例，左葉14例，左右葉6例；瘤體直徑：11例<3 cm，19例3～5 cm，6例>5 cm；病灶數(shù)：?jiǎn)蝹€(gè)21例，多個(gè)15例；兩組患者的性別、年齡、分期、部位等一般資料的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)2017年發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有納入研究的患者均行影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②無肝外轉(zhuǎn)移或門靜脈癌栓者；③肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)或B級(jí)患者；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；⑤納入研究的患者同意目前治療方案并簽署治療知情同意書且具有較好的依從性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能嚴(yán)重障礙，Child-Pugh C級(jí)者；②凝血功能異常且無法糾正者；③門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；④合并嚴(yán)重心腦血管疾病、糖尿病、高血壓、呼吸衰竭、多器官功能衰竭等疾病控制不佳者；⑤腎功能不全者；⑥精神心理疾病患者無法配合治療者。

1.2治療方法：兩組患者給予必要的休息、吸氧、止痛、保肝、能量支持等對(duì)癥支持治療；對(duì)照組給予肝動(dòng)脈化療栓塞治療，觀察組給予肝動(dòng)脈化療栓塞治療4～6 d后再行經(jīng)皮射頻消融治療。肝動(dòng)脈化療栓塞治療步驟：采用股動(dòng)脈Seldinger穿刺方法，將碘化油15 ml與表阿霉素30 mg充分混勻后緩慢推注瘤體供血?jiǎng)用}內(nèi)，接著在瘤體局部注入順鉑40 mg，術(shù)后檢查瘤體血供是否消失。射頻儀使用德國(guó)Berchtold公司生產(chǎn)的Elektrotom HiTT106型，患者取左側(cè)臥位，超聲定位后常規(guī)消毒皮膚，麻醉起效后將射頻功率從80 W每隔1 min調(diào)升15 W直至140 W，根據(jù)定位將電極針頭插入瘤體，瘤體較大時(shí)選擇不同角度多次穿插，根據(jù)瘤體大小決定射頻消融時(shí)間，針頭周圍組織的碳化程度控制消融范圍，一般將瘤體周圍0.5～1.0 cm范圍內(nèi)的肝組織碳化，超聲檢測(cè)消融處組織的密度，是否存在動(dòng)脈期強(qiáng)化現(xiàn)象，以保證治療效果。治療后定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)：治療結(jié)束2個(gè)月后觀察患者血清甲胎蛋白(AFP)含量變化，AFP下降率=(轉(zhuǎn)陰患者數(shù)+AFP值降低>50%患者數(shù))/本組總例數(shù)×100%；采用歐洲癌癥研究與治療協(xié)會(huì)等在2000年發(fā)布的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7](Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)進(jìn)行評(píng)價(jià)，共分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，總有效率(RR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/本組總例數(shù)×100%，疾病臨床控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/本組總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)使用2003年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所等發(fā)布的《通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)》3.0版[8](Common Terminology Criteria Adverse Events Version 3.0，CTCAE v3.0)，分為1～5級(jí)，1級(jí)：輕度不良事件，2級(jí)：中度不良事件，3級(jí)：重度不良事件，4級(jí)：威脅生命的不良事件，5級(jí)：與不良事件相關(guān)的死亡。隨訪并統(tǒng)計(jì)兩組患者總生存期(Overall Survival，OS)，所有患者隨訪最少1年或截止至患者死亡，總生存期規(guī)定為患者從開始治療至任何原因致使患者死亡的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1兩組患者血清甲胎蛋白水平的變化情況：對(duì)照組患者治療后轉(zhuǎn)陰患者數(shù)為15例，AFP值降低>50%患者數(shù)為11例，其AFP下降率為55.32%(26/47)；觀察組患者治療后轉(zhuǎn)陰患者數(shù)為21例，AFP值降低>50%患者數(shù)為8例，其AFP下降率為80.56%(29/36)；兩組間AFP下降率相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.873，P=0.011)。

2.2兩組患者的臨床治療效果：對(duì)照組患者總有效率為57.44%，觀察組為77.78%，兩組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者疾病臨床控制率為80.85%，觀察組為88.89%，兩組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療后兩組患者臨床療效的比較[例(%)]

2.3兩組患者的總體生存情況：觀察組患者中位生存時(shí)間為22.4個(gè)月，1年累積生存率為79.4%；對(duì)照組為14.8個(gè)月，1年累積生存率為57.8%；兩組患者累積生存率相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

注：TACE+PRFA組即觀察組，TACE組即對(duì)照組圖1 兩組患者累積生存率曲線

2.4兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況：兩組患者均未出現(xiàn)5級(jí)(與不良事件相關(guān)的死亡)不良反應(yīng)。4級(jí)(威脅生命的不良事件)不良反應(yīng)對(duì)照組患者中出現(xiàn)1例白細(xì)胞減少，2例血小板下降，觀察組中1例血小板下降，1例肝功能損害。觀察組血小板下降總不良反應(yīng)發(fā)生率為72.22%，與對(duì)照組的78.72%相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)的比較[例(%)]

3 討論

肝癌來源于胃黏膜上皮細(xì)胞的突變，對(duì)于其發(fā)生的誘因及分子機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其誘因與肝炎病毒的感染、周圍環(huán)境的惡化、不健康飲食、誤食被黃曲霉素污染的食物、長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物、過量飲酒等相關(guān)[9]。目前，可選擇用于治療中晚期肝癌的方法較為局限，血管栓塞是近些年臨床使用較多的方法之一，包括TACE和肝動(dòng)脈栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)[10]。正常肝臟血供的1/4來自肝動(dòng)脈，3/4來自于門靜脈，而肝癌組織95%以上血供來自肝動(dòng)脈[11]，因而，通過阻斷肝動(dòng)脈的方法即可阻斷肝癌腫瘤的血供，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。臨床治療中TACE的藥物以順鉑、表阿霉素、多柔比星、絲裂霉素等居多，TACE因其創(chuàng)傷小、安全性高、療效明顯等優(yōu)點(diǎn)已在臨床上廣泛使用，其原理是經(jīng)導(dǎo)管向肝癌組織的供血?jiǎng)用}輸入化療藥物后用栓塞劑栓塞致癌缺血組織壞死，從而達(dá)到治療腫瘤的效果[12-13]。近些年，一些臨床醫(yī)生嘗試將TACE、PRFA聯(lián)合使用治療肝癌也證實(shí)有效，PRFA技術(shù)是在影像引導(dǎo)下經(jīng)皮膚穿刺直達(dá)瘤體，將射頻電極針插入瘤體組織，通過發(fā)射高頻微波產(chǎn)生熱能，使瘤體局部溫度迅速升高直至組織變性、凝固、壞死。

本研究表明，TACE聯(lián)合PRFA治療肝癌患者2月后檢測(cè)AFP值，觀察組患者治療后轉(zhuǎn)陰患者數(shù)為21例，AFP值降低>50%患者數(shù)為8例，其下降率為80.56%(29/36)，而AFP是肝癌血清標(biāo)志物，說明TACE聯(lián)合PRFA對(duì)肝癌有良好治療效果。谷順通等學(xué)者將TACE與碘油吡柔比星乳劑聯(lián)用治療原發(fā)性肝癌，研究組患者治療后AFP的水平為(423.74±10.58)g/L，明顯低于對(duì)照組的(469.13±10.22)g/L[14]，這與本研究結(jié)果相一致。從臨床治療有效率來看，TACE聯(lián)合PRFA的77.78%明顯高于對(duì)照組的57.44%，疾病臨床控制率88.89%也明顯高于對(duì)照組的80.85%；觀察組患者治療后以完全緩解患者居多，占觀察組總數(shù)的41.67%，而對(duì)照組以部分緩解的患者居多，占對(duì)照組總數(shù)的42.55%。說明TACE聯(lián)合PRFA治療后，部分患者的瘤體縮小、甚至完全壞死，疾病進(jìn)展顯著緩解。兩組患者的生存狀況也存在明顯差別，生存時(shí)間觀察組患者優(yōu)于對(duì)照組，觀察組的中位生存時(shí)間為22.4個(gè)月，對(duì)照組僅為14.8個(gè)月；1年累積生存率為79.4%，對(duì)照組1年累積生存率為57.8%，兩組患者累積生存率相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示TACE聯(lián)合PRFA能改善患者生存狀況，延長(zhǎng)生存時(shí)間。國(guó)內(nèi)的一些研究顯示，TACE術(shù)后Meta分析結(jié)果顯示巴塞羅那B期(BCLC-B期)肝癌患者1年、2年、5年的生存率分別為 38%～78.2%、5%～55.6%和0～27.9%[15]，可見，TACE能夠延緩腫瘤進(jìn)展，提高患者生存率。另有研究表明，TACE聯(lián)合序貫微波消融術(shù)(microwave ablation，MWA)治療早期肝癌的總有效率為61.5%，疾病控制率為84.2%，中位無進(jìn)展生存期為7.3個(gè)月(范圍2.3～34個(gè)月)，說明TACE序貫MWA治療早期肝癌療效可靠[16]。治療結(jié)束后兩組患者均出現(xiàn)5級(jí)(與不良事件相關(guān)的死亡)不良反應(yīng)，4級(jí)(威脅生命的不良事件)不良反應(yīng)對(duì)照組患者中出現(xiàn)3例,觀察組中2例,雖然兩組患者均出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)，但所有4級(jí)不良反應(yīng)的患者在早期給予及時(shí)有效干預(yù)后未進(jìn)一步發(fā)展。孫玉等學(xué)者使用TACE聯(lián)合肝癌射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)治療肝癌患者效果顯著，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)[17]，同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)不完全消融、AFP≥400 ng/ml、Child-Pugh B級(jí)及BCLC-B期亞分期越晚是影響TACE聯(lián)合RFA治療效果的獨(dú)立因素，可見，TACE聯(lián)合PRFA治療中晚期肝癌是相對(duì)安全的。

綜上可知，TACE聯(lián)合PRFA治療中晚期肝癌患者的臨床效果確切，能夠延緩疾病進(jìn)展速度、降低患者AFP水平且提高患者生存時(shí)間，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。