張?bào)阃f尊慧，陳 宇

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院,吉林 長春 130000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是現(xiàn)今發(fā)病率和死亡率較高的兩種疾病，二者有著相似的病理生理機(jī)制，可以互為并發(fā)癥，也可以同時(shí)發(fā)生，兩者同時(shí)發(fā)生這一情況在2010年被首次提出，并定義為CCI。無論是AMI還是AIS，抗血小板治療都是最主要的治療原則。同時(shí)，隨著技術(shù)、器械與藥物的發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入血管內(nèi)治療時(shí)代，PCI和靜脈溶栓治療成為指南推薦的急性心肌梗死患者再灌注治療的主要方式[1]，溶栓、取栓和機(jī)械顱內(nèi)或顱外血管成形術(shù)及支架置入術(shù)也成為了大血管閉塞所致的AIS的重要治療手段[2]。但至今對于CCI的治療方式卻少有對照研究，是否仍應(yīng)予以介入或溶栓治療仍需臨床研究提供證據(jù)支持。指南推薦，對于AIS患者，血管內(nèi)介入治療要求年齡>18周歲、影像證實(shí)為大血管閉塞、且除外顱內(nèi)出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血[2]，相比之下，冠脈介入治療的適應(yīng)證更為廣泛，本研究比較靜脈溶栓或PCI和單純抗血小板治療對于CCI患者住院期間、出院1年后出血、再發(fā)心肌梗死和(或)腦梗死、心腦源性死亡的發(fā)生情況，為CCI患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料：研究對象為2016年12月～2019年12月于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科住院治療的CCI患者?，F(xiàn)尚無指南對CCI有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故參照多數(shù)研究將明確診斷了AMI和AIS且發(fā)病時(shí)間不超過24 h作為主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)，AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年ESC年會上發(fā)布的第4版心肌梗死全球統(tǒng)一定義[3]，AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)布的中國急性缺血性腦卒中診治指南[4]。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別、民族不限；18～89周歲；明確診斷為AMI和AIS且兩者發(fā)病間隔不超過24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤晚期；入院時(shí)生命體征不平穩(wěn)；入院后24 h內(nèi)死亡；未遵醫(yī)囑繼續(xù)治療。

1.2分組：根據(jù)主要治療方式分為血管內(nèi)治療組與單純抗血小板組。血管內(nèi)治療組：住院期間內(nèi)接受了PCI和(或)靜脈溶栓治療。單純抗血小板組：應(yīng)用阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d或替格瑞洛90 mg，2次/d抗血小板治療，未接受PCI或靜脈溶栓治療。

1.3指標(biāo)及收集：由1名心血管內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師從病歷中提取有效臨床資料，包括性別、年齡、既往病史、入院時(shí)的心率及血壓、基礎(chǔ)血細(xì)胞比容、肌酐、心肌損傷標(biāo)志物、心電圖、Killip分級、就診時(shí)有無心臟驟停，院內(nèi)是否死亡或發(fā)生出血轉(zhuǎn)化。由2名心血管內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師電話隨訪出院后1年內(nèi)的心腦血管事件、出血事件及全因死亡的發(fā)生情況。主要療效終點(diǎn)：心腦源性死亡、再發(fā)心肌梗死、再發(fā)缺血性腦卒中；主要安全性終點(diǎn)：出血轉(zhuǎn)化，其他出血事件，包括BARC定義的≥3型的出血和使抗血小板治療因其中斷的任何部位的出血。BARC分型：0型：無出血；1型：無需立即干預(yù)的出血，患者無需因此就醫(yī)或住院，包括出血后未經(jīng)咨詢醫(yī)生而自行停藥等情況；2型：任何明顯的、有立即干預(yù)征象的出血(如出血量多于根據(jù)臨床情況估算的出血量，包括僅在影像學(xué)中發(fā)現(xiàn)的出血)，但尚達(dá)不到以下3～5型標(biāo)準(zhǔn)，但符合以下至少1項(xiàng)者：①需要內(nèi)科、非手術(shù)干預(yù)；②需住院或提升治療級別；③需要進(jìn)行評估；3型：3a型：明顯出血且血紅蛋白下降3～5 g/dl；需輸血的明顯出血；3b型：明顯出血且血紅蛋白下降≥5 g/dl；心臟壓塞；需外科手術(shù)干預(yù)或控制的出血(除外牙齒、鼻部、皮膚和痔瘡)；需靜脈應(yīng)用血管活性藥物的出血；3c型：顱內(nèi)出血(除外微量腦出血、腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化、包括椎管內(nèi)出血)；經(jīng)尸檢、影像學(xué)檢查、腰椎穿刺證實(shí)的亞型損害視力的出血；4型：冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)相關(guān)的出血：①圍手術(shù)期48 h內(nèi)顱內(nèi)出血；②胸骨切開術(shù)關(guān)胸后為控制出血而再次手術(shù)；③48 h內(nèi)輸入≥5單位全血或濃縮紅細(xì)胞；④24 h內(nèi)胸管引流≥2 L；5型：致死性出血；5a型：未經(jīng)尸檢或影像學(xué)檢查證實(shí)的臨床可疑的致死性出血5b型：經(jīng)尸檢或影像學(xué)檢查證實(shí)的確切的致死性出血。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，其組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1研究對象納入情況：2016年12月～2019年12月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院收治的符合CCI診斷的病例共45例，排除入院24 h內(nèi)死亡者3例，惡性腫瘤者2例，放棄治療者1例，實(shí)際納入39例，其中血管內(nèi)治療組12例，單純抗血小板組27例，無失訪情況。

2.2研究對象一般特征：使用GRACE評分(見表1)和CRUSADE評分(見表2)作為基線特征評估的指標(biāo)，對血管內(nèi)治療組和單純抗板組進(jìn)行危險(xiǎn)分層，GRACE評分旨在評估患者住院期間及出院后長期死亡或心肌梗死再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，CRUSADE評分則是目前多個(gè)共識推薦的急性冠脈綜合征患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行的一項(xiàng)評分，旨在評估出血風(fēng)險(xiǎn)。兩組在GRACE危險(xiǎn)分層和CRUSADE危險(xiǎn)分層方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，組間具有可比性。見表3、表4。

表1 GRACE評分標(biāo)準(zhǔn)

表2 CRUSADE評分標(biāo)準(zhǔn)

表3 兩組GRACE評分對比[例(%)]

表4 兩組CRUSADE評分對比[例(%)]

2.3兩組治療方案療效評價(jià)：血管內(nèi)治療組未有再發(fā)心肌梗死和再發(fā)缺血性腦卒中，單純抗血小板組各發(fā)生1例(3.7%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000>0.05)；血管內(nèi)治療組發(fā)生心腦源性死亡1例(8.3%)，單純抗血小板組發(fā)生14例(51.8%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013<0.05)，可以認(rèn)為血管內(nèi)治療較單純抗血小板治療可減少心腦源性死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。見表5。

表5 兩組療效對比[例(%)]

2.4兩組治療方案安全性評價(jià)：血管內(nèi)治療組和單純抗血小板組發(fā)生出血轉(zhuǎn)化分別為2例和1例(16.7%，3.7%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.526，P>0.05)，血管內(nèi)治療組未有其他出血事件的發(fā)生，單純抗血小板組發(fā)生BARC定義的≥3型的出血共3例，均為消化道出血(11.1%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.539，P>0.05)，不能認(rèn)為單純抗血小板治療可以降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，也不能認(rèn)為其會增加其他出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但可以說明血管內(nèi)治療并不會增加出血轉(zhuǎn)化或是其他出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。見表6。

表6 兩組研究對象的安全性對比[例(%)]

3 討論

有很多研究提及到AMI發(fā)生后AIS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會增加，但少有研究提及CCI這一概念，Omar等人于2010年首次提出CCI這一概念，并進(jìn)行了1例病例報(bào)道，同時(shí)提出了一些可能的病理生理機(jī)制[5]，毫無疑問，這種情況的發(fā)生機(jī)制是十分復(fù)雜的，它包含了兩大系統(tǒng)的病理生理改變，并且這兩種病理生理改變都可能危及生命。現(xiàn)今對這二者的治療都有統(tǒng)一的共識管理，但對于二者同時(shí)發(fā)生時(shí)的治療，迄今為止仍存在較大爭議。盡快恢復(fù)心臟組織、腦組織血液灌注無疑是治療AMI、AIS的首要原則，但如果先對冠脈血管進(jìn)行干預(yù)治療，那么AIS的延遲干預(yù)可能會導(dǎo)致永久性殘疾，此外，抗栓藥物的應(yīng)用作為與PCI一體化的治療，會增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)；相反，如果先進(jìn)行腦血管的干預(yù)，那么AMI的延遲處理必然會增加心力衰竭、心律失常、休克等發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，有研究提出，在左室功能降低的患者中，建議不進(jìn)行腦室造影，以避免心尖血栓栓塞[6]。對另一個(gè)梗死組織的延遲處理很大可能會導(dǎo)致一系列不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥的出現(xiàn)，甚至是死亡，一種理論上合理的方式是聯(lián)合兩個(gè)血管區(qū)同時(shí)進(jìn)行治療，即同時(shí)進(jìn)行PCI和腦血管的介入治療，或是溶栓治療，目前只有少數(shù)研究對后者進(jìn)行討論，這也是Omar等人在提出CCI概念是所提出的治療方案，但始終存在著一定爭議，首先，2013年的AIS管理指南認(rèn)為過去3個(gè)月內(nèi)的AMI是溶栓的相對禁忌證(IIB類推薦，C級證據(jù))，原因是溶栓治療會增加心臟破裂風(fēng)險(xiǎn)[6]。其次，現(xiàn)仍缺乏關(guān)于CCI溶栓治療統(tǒng)一劑量的明確指導(dǎo)方針[7-8]，現(xiàn)在也并沒有任何這方面的臨床試驗(yàn)。

本研究將冠脈血管的優(yōu)先干預(yù)治療和溶栓治療與單純的雙聯(lián)抗血小板治療進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，血管內(nèi)治療可以降低心腦源性死亡發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但結(jié)果也顯示了兩者對再發(fā)AMI和AIS的發(fā)生影響并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，分析原因可能為介入治療并不能引起繼發(fā)血栓形成事件發(fā)生率顯著提高。

同時(shí)，兩組治療方案在主要安全性終點(diǎn)方面并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，這可能與PCI治療增加的只是溶栓相關(guān)的出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，而本研究并未納入同時(shí)進(jìn)行了PCI和溶栓兩項(xiàng)治療的患者有關(guān)，此外，兩種治療方式可能并不能引起并發(fā)出血事件概率的顯著差異。另一種角度來看，本研究結(jié)果可以說明與單純抗血小板治療相比，血管內(nèi)治療不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，單純抗血小板治療方案和血管內(nèi)治療方案在再發(fā)心肌梗死、再發(fā)缺血性腦卒中、出血轉(zhuǎn)化和其他出血事件的發(fā)生方面，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。血管內(nèi)治療在降低心腦源性死亡率方面優(yōu)于單純抗血小板治療，對患者的長期預(yù)后更為有益。

4 局限性

本研究局限性如下：①CCI的發(fā)病率較低，24 h內(nèi)死亡率較高，加之病情通常較重，存在著患方放棄繼續(xù)治療的情況，因此樣本量較小，在此基礎(chǔ)上，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在一定誤差；②隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，單純抗血小板組死亡率較高，部分患者死亡時(shí)檢查并未完全完善，僅能明確是否為心腦源性死亡，不能明確是否為AMI或AIS的再次發(fā)生，因此可能存在偏倚;③CCI患者的發(fā)病機(jī)制和影響因素復(fù)雜，兩組研究對象的基線評估僅選取了應(yīng)用最多的兩個(gè)評分標(biāo)準(zhǔn)，可能存在評價(jià)不全面的情況，需要選取更多指標(biāo)來進(jìn)行綜合評價(jià)；④本研究血管內(nèi)治療組納入的介入治療患者均為冠脈血管的介入治療，這種治療方式可能導(dǎo)致了腦梗死的延遲干預(yù)，對神經(jīng)功能恢復(fù)造成影響，但神經(jīng)功能恢復(fù)也受其他多種因素因素，如梗死部位、面積等，所以沒有對研究對象的神經(jīng)功能恢復(fù)情況進(jìn)行隨訪；⑤因樣本量較小，所以將PCI和溶栓治療進(jìn)行了合并，且沒有納入腦血管介入治療的患者，無法對血管內(nèi)治療進(jìn)行更全面細(xì)致的分析，這需要基于多中心、大樣本數(shù)據(jù)來實(shí)現(xiàn)。