文 萃 應(yīng)燕萍

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院護(hù)理部，南寧市 530001，電子郵箱：472969202@qq.com)

【提要】 導(dǎo)管相關(guān)性血栓是中心靜脈血管通路裝置的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，主要發(fā)病因素為內(nèi)皮損傷、血流淤滯和血液高凝狀態(tài)。研究表明，抗阻運(yùn)動(dòng)能夠降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激水平，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的發(fā)生，維持血流動(dòng)力學(xué)及生化狀態(tài)的穩(wěn)定，抑制導(dǎo)管相關(guān)性血栓的形成。本文就近年來(lái)抗阻運(yùn)動(dòng)預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性血栓的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

中心靜脈血管通路裝置(central venous access device,CVAD)是一種經(jīng)皮置入且尖端位于心臟附近大靜脈的細(xì)小、柔軟的空心導(dǎo)管[1]，因具有留置時(shí)間長(zhǎng)、穿刺次數(shù)少的優(yōu)勢(shì)在臨床普遍應(yīng)用[2-3]。近年來(lái)隨著CVAD的推廣應(yīng)用，導(dǎo)管堵塞引起血栓形成的病例層出不窮[4]，導(dǎo)管相關(guān)性血栓(catheter-related thrombosis，CRT)是CVAD最常見(jiàn)且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[5]，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流動(dòng)力學(xué)改變進(jìn)而促使血液呈高凝狀態(tài)引起[6]。在心血管系統(tǒng)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷和血管內(nèi)皮功能障礙可促進(jìn)血栓的發(fā)生[7]。近年來(lái)，抗阻運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防CRT已得到證實(shí)，臨床上采用握力器訓(xùn)練、握球運(yùn)動(dòng)和握拳運(yùn)動(dòng)等運(yùn)動(dòng)方式來(lái)減少CRT的發(fā)生[8-10]?？棺柽\(yùn)動(dòng)與血栓的關(guān)系是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，本文就近年來(lái)抗阻運(yùn)動(dòng)預(yù)防CRT的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 相關(guān)概念

1.1 CRT CRT是由于穿刺損傷或?qū)Ч苤苯訐p傷血管內(nèi)膜以及患者自身狀態(tài)等多因素作用使導(dǎo)管所在的血管內(nèi)壁及導(dǎo)管壁形成血凝塊[11]，導(dǎo)致導(dǎo)管部分或完全堵塞，伴或不伴臨床癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，采用靜脈造影術(shù)監(jiān)測(cè)到的無(wú)癥狀 CRT發(fā)生率高達(dá) 41%，而有癥狀CRT 發(fā)生率僅為1%～5%[12]。CRT癥狀包括肢體紅斑、腫脹、疼痛或麻木、靜脈擴(kuò)張等[13]，嚴(yán)重者可引起再發(fā)性深靜脈血栓、血栓后綜合征，甚至肺栓塞[14]。有研究顯示，導(dǎo)管置入后靜脈血栓的發(fā)生率為5.4%～32.0%，不僅增加患者身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致導(dǎo)管機(jī)能障礙、中心靜脈狹窄等，而且嚴(yán)重者可引起栓子脫落而危及患者生命[15]。因此，預(yù)防CRT具有十分重要的臨床意義。

1.2 抗阻運(yùn)動(dòng) 抗阻運(yùn)動(dòng)也稱為阻力訓(xùn)練或力量訓(xùn)練，通常指身體克服阻力以達(dá)到肌肉增長(zhǎng)和力量增加的過(guò)程，有效的肢體運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)血液循環(huán)，降低 CRT 的發(fā)生率[16-17]。有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)均可以增加血流速度，但抗阻運(yùn)動(dòng)不僅可以增加肌肉力量和耐力，還可以通過(guò)增加心臟的壓力負(fù)荷，增加心內(nèi)膜下血流灌注，從而獲得較好的心血管氧供需平衡，改善心血管功能[18]。目前CVAD主要用于重癥監(jiān)護(hù)病房及腫瘤患者的輸液治療，而這類患者難以進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)或有氧運(yùn)動(dòng)難以達(dá)到所需的運(yùn)動(dòng)量及強(qiáng)度，因此臨床上對(duì)這類患者主要采用低檔抗阻運(yùn)動(dòng)來(lái)加快血流速度[19-20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和阻力運(yùn)動(dòng)可以增強(qiáng)去卵巢糖尿病大鼠抗氧化防御系統(tǒng)功能，降低細(xì)胞活性氧類物質(zhì)水平，提高大鼠心肌梗死后心血管的自主調(diào)節(jié)能力，改善預(yù)后[21]?？棺柽\(yùn)動(dòng)作為一級(jí)預(yù)防手段，具有安全無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單易學(xué)、不增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、易于普及的優(yōu)點(diǎn)，有利于置管后管理。

2 抗阻運(yùn)動(dòng)預(yù)防CRT形成的可能機(jī)制

經(jīng)典的靜脈血栓形成三大因素為血管內(nèi)皮損傷、血流淤滯和血液呈高凝狀態(tài)。2012年國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)和美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)循證臨床實(shí)踐指南均不推薦留置CVAD的癌癥患者常規(guī)使用抗凝劑預(yù)防CRT[22-23]。Colwell等[24]指出，抗凝藥物和物理運(yùn)動(dòng)在降低血栓發(fā)生率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證明物理運(yùn)動(dòng)可以有效預(yù)防CRT?？棺柽\(yùn)動(dòng)既能改善血管內(nèi)皮功能和血流速度，又能避免產(chǎn)生華法林、肝素等抗凝藥物的不良作用，達(dá)到預(yù)防CRT的效果。

2.1 抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)血管內(nèi)皮損傷的影響 血管內(nèi)皮位于血管壁的腔面，是由單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的完整結(jié)構(gòu)，直接與血流接觸，主要通過(guò)分泌一氧化氮、血栓素A2、前列環(huán)素以及內(nèi)皮素1等分子，發(fā)揮抗凝、抗炎、保持血管通暢的作用[25]。當(dāng)血管內(nèi)皮受到損傷時(shí)，其附近的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)快速覆蓋，補(bǔ)充受損內(nèi)皮[25]。定期適度的物理運(yùn)動(dòng)是改善內(nèi)皮細(xì)胞功能的最有效干預(yù)措施之一。Souza等[26]的研究證明，接受阻力訓(xùn)練12周的大鼠心臟中產(chǎn)生了陽(yáng)性運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，表明抗阻運(yùn)動(dòng)能增加主動(dòng)脈壁厚度。中等強(qiáng)度的規(guī)律運(yùn)動(dòng)已被證實(shí)可以改變血流切應(yīng)力，增強(qiáng)抗氧化能力，抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥信號(hào)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮的功能和形態(tài)[27-28]，在一定程度上起著預(yù)防靜脈血栓的作用。綜上，抗阻運(yùn)動(dòng)能明顯改善血管內(nèi)皮功能，修復(fù)血管內(nèi)皮損傷，減少血管炎癥，為心血管病的預(yù)防和治療提供了新的思路。

2.2 抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響 當(dāng)血管管腔直徑較小，導(dǎo)管置入過(guò)程中造成血管損傷，血液流速緩慢或血流不規(guī)則時(shí)，會(huì)促使血小板聚集，釋放5-羥色胺、凝血因子等物質(zhì)[29]。在中心靜脈導(dǎo)管本身會(huì)造成血流瘀滯的情況下，患者置管肢體活動(dòng)的減少，將引起血流速度進(jìn)一步減慢，加大血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[30]。有研究表明，血管內(nèi)置入導(dǎo)管可使局部血流速度下降約60%[31]，血流切應(yīng)力急劇下降，可能直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，促使CRT形成。目前臨床上已有學(xué)者報(bào)道運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以預(yù)防靜脈血栓的發(fā)生，腫瘤患者每日三餐后握握力球25～30次，每次握緊10 s，松開(kāi)10 s，可促進(jìn)血液循環(huán)[8]。周曄[9]主張置管患者置管后應(yīng)盡早做握拳運(yùn)動(dòng)，每次竭力握拳10 s后放松10 s，連續(xù)40次，可觀察到腋靜脈的血液流速和血流量均明顯增加。也有研究顯示，對(duì)于預(yù)行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)但血管條件較差未能達(dá)到手術(shù)要求的患者，進(jìn)行握力器功能鍛煉不僅可以改善橈動(dòng)脈血流速度，還可以在一定程度上擴(kuò)大頭靜脈血管直徑[32]。

2.3 抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)血液高凝狀態(tài)的影響 血液高凝狀態(tài)是CRT形成的決定因素，表現(xiàn)為纖維蛋白降解產(chǎn)物增多、血小板增多、高纖維蛋白原血癥、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)[33]。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人血液黏稠度增高，紅細(xì)胞變形能力差，促纖溶活性降低，抗纖溶活性上升，更加容易形成血栓。此外，腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物與宿主細(xì)胞的相互作用能引起血小板黏附與凝集，促進(jìn)凝血酶原激酶釋放，使血液處于高凝狀態(tài)[34]。全身預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物，雖然可以減輕或消除血液的高凝狀態(tài)，但在預(yù)防血栓的同時(shí)，也會(huì)引起相應(yīng)的并發(fā)癥，如出血、血腫等[24]。化療藥物在血管內(nèi)易發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮損傷，釋放凝血活素，引起纖維蛋白原增加，加重血液高凝，進(jìn)一步加劇血管內(nèi)皮損傷[35]?？棺柽\(yùn)動(dòng)不僅可以收縮肌肉，擠壓血管，還能促進(jìn)靜脈回流，提高纖溶活性，而且能沖散聚集的血小板和纖維蛋白原，從而減少CRT的發(fā)生[20]。

3 抗氧化系統(tǒng)與血栓的關(guān)系

抗氧化系統(tǒng)主要包括酶及非酶抗氧化系統(tǒng)[36]，能有效清除生物體內(nèi)的自由基，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激損傷主要與活性氧自由基介導(dǎo)的氧化酶有關(guān)，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、血紅素加氧酶、過(guò)氧化氫酶等。非酶類系統(tǒng)主要包括谷胱甘肽、維生素E、維生素C及一些微量元素[37]。SOD與血紅素加氧酶-1通過(guò)減少活性氧自由基達(dá)到血管內(nèi)抗氧化的作用。

3.1 SOD SOD是一種重要的抗氧化酶，具有清除活性氧自由基的作用，是細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的重要標(biāo)志[38]。Villegas等[39]發(fā)現(xiàn)，SOD可減輕低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓及肺血管重塑。Bahnson等[40]通過(guò)在大鼠頸外動(dòng)脈插入導(dǎo)管建立頸動(dòng)脈損傷模型，發(fā)現(xiàn)SOD參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，抑制血管新內(nèi)膜的發(fā)育。

3.2 血紅素加氧酶-1 血紅素加氧酶-1是血紅素加氧酶蛋白家族的成員，是哺乳動(dòng)物中常見(jiàn)的誘導(dǎo)酶，它通過(guò)降解促氧化血紅素產(chǎn)生抗氧化劑-膽紅素，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷[41]。血紅素加氧酶-1能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和從動(dòng)脈中層向內(nèi)膜的遷移，從而保護(hù)受損的血管[42]。研究表明，血紅素加氧酶-1可抑制膿毒癥小鼠動(dòng)脈和靜脈血栓形成[43]。還有研究報(bào)道，通過(guò)增加血紅素加氧酶-1和應(yīng)激蛋白的表達(dá)，可以預(yù)防心血管疾病的發(fā)生[44]。

4 氧化應(yīng)激介導(dǎo)血栓形成的通路

4.1 核因子信號(hào)通路 核因子κB (nuclear factor kappaB,NF-κB)是轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族成員，以多種 NF-κB 復(fù)合物形式廣泛存在于細(xì)胞中，最常見(jiàn)的復(fù)合物形式為p50與p65二聚體，具有多向性調(diào)節(jié)作用[45]。當(dāng)細(xì)胞受到各種胞外運(yùn)動(dòng)干預(yù)及物理生化等刺激后，抑制蛋白κB(inhibitor kappaB,IκB)酶被激活，導(dǎo)致 IκB蛋白發(fā)生磷酸化、泛素化、降解，釋放NF-κB 二聚體，游離的NF-κB迅速移位到細(xì)胞核，與特異性基因序列結(jié)合，誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致組織損傷，誘發(fā)多種心血管疾病[46]。活性氧自由基和其他致動(dòng)脈粥樣硬化因子可以間接通過(guò)一氧化氮合酶與一氧化氮解偶聯(lián)，減少NF-κB負(fù)調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生，激活 NF-κB 信號(hào)通路[47]。Onai等[48]通過(guò)給心肌梗死模型大鼠注射新型IκB磷酸化抑制劑來(lái)抑制NF-κB的表達(dá)，結(jié)果表明大鼠的心室重構(gòu)和左室舒張功能得到改善。下丘腦室旁核NF-κB的激活會(huì)增加高血壓反應(yīng)，而抑制下丘腦室旁核NF-κB活性可減輕高血壓和心肌肥大反應(yīng)[49]。

4.2 磷脂?；?-激酶/蛋白激酶信號(hào)通路 眾所周知，一氧化氮在新生血管的生成中起著關(guān)鍵作用，PI3K/Akt激活后通過(guò)增強(qiáng)一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮生成增多，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)血管生成[50-51]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的白藜蘆醇可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路來(lái)逆轉(zhuǎn)H2O2誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，發(fā)揮對(duì)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用[52]。PI3K/Akt信號(hào)通路的激活可增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的形成、遷移和存活，并增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞介導(dǎo)的新血管形成，表明PI3K/Akt信號(hào)在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能中起關(guān)鍵作用[53]。

5 抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激及相關(guān)通路的影響

抗阻運(yùn)動(dòng)能調(diào)控氧化應(yīng)激，降低 CRT的形成。研究顯示，適度耐力運(yùn)動(dòng)可以增加人體脂質(zhì)過(guò)氧化物酶的表達(dá)，減少氧化應(yīng)激損傷和提高人體的抗氧化能力[54]。高水平的丙二醛被看作是氧化應(yīng)激的標(biāo)志，抗阻運(yùn)動(dòng)后丙二醛的產(chǎn)生減少，消除了受損細(xì)胞并減少了炎癥反應(yīng)，從而恢復(fù)最佳的身體功能[47]。實(shí)驗(yàn)表明，12周齡大鼠的自愿性轉(zhuǎn)輪運(yùn)動(dòng)恢復(fù)了主動(dòng)脈和心臟的血紅素加氧酶-1的濃度和活性[55]。定期的抗阻運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能抑制活性氧的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)骨骼肌中NF-κB信號(hào)通路，提高機(jī)體抗氧化能力和對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗力[56]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以顯著降低心肌梗死發(fā)生率，使主動(dòng)脈PI3K/Akt/一氧化氮合成酶信號(hào)通路功能障礙減少[57]?？梢?jiàn)，抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管系統(tǒng)可產(chǎn)生有利影響。

6 小 結(jié)

綜上所述，導(dǎo)管的置入使機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致血栓形成，使血流方向改變進(jìn)而堵塞血管，引起不同程度的血栓性疾病?？棺柽\(yùn)動(dòng)可以預(yù)防CRT并修復(fù)氧化應(yīng)激損傷，預(yù)防血栓的形成。內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷等多條信號(hào)通路及相關(guān)蛋白之間的關(guān)系紛繁復(fù)雜但又交互聯(lián)系。但抗阻運(yùn)動(dòng)下CRT的危險(xiǎn)因素以及與氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物和信號(hào)通路的相關(guān)性尚未闡明。今后臨床上可通過(guò)進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)干預(yù)，減少氧化應(yīng)激對(duì)CRT的影響，進(jìn)而減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預(yù)后。