文 萃 應(yīng)燕萍

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院護理部，南寧市 530001，電子郵箱：472969202@qq.com)

【提要】 導管相關(guān)性血栓是中心靜脈血管通路裝置的一種常見并發(fā)癥，主要發(fā)病因素為內(nèi)皮損傷、血流淤滯和血液高凝狀態(tài)。研究表明，抗阻運動能夠降低血管內(nèi)皮細胞的氧化應(yīng)激水平，減少血管內(nèi)皮細胞功能障礙的發(fā)生，維持血流動力學及生化狀態(tài)的穩(wěn)定，抑制導管相關(guān)性血栓的形成。本文就近年來抗阻運動預防導管相關(guān)性血栓的研究進展進行綜述。

中心靜脈血管通路裝置(central venous access device,CVAD)是一種經(jīng)皮置入且尖端位于心臟附近大靜脈的細小、柔軟的空心導管[1]，因具有留置時間長、穿刺次數(shù)少的優(yōu)勢在臨床普遍應(yīng)用[2-3]。近年來隨著CVAD的推廣應(yīng)用，導管堵塞引起血栓形成的病例層出不窮[4]，導管相關(guān)性血栓(catheter-related thrombosis，CRT)是CVAD最常見且最嚴重的并發(fā)癥之一[5]，主要由血管內(nèi)皮細胞損傷、血流動力學改變進而促使血液呈高凝狀態(tài)引起[6]。在心血管系統(tǒng)中，血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激損傷和血管內(nèi)皮功能障礙可促進血栓的發(fā)生[7]。近年來，抗阻運動可以預防CRT已得到證實，臨床上采用握力器訓練、握球運動和握拳運動等運動方式來減少CRT的發(fā)生[8-10]?？棺柽\動與血栓的關(guān)系是當前研究熱點，本文就近年來抗阻運動預防CRT的研究進展進行綜述。

1 相關(guān)概念

1.1 CRT CRT是由于穿刺損傷或?qū)Ч苤苯訐p傷血管內(nèi)膜以及患者自身狀態(tài)等多因素作用使導管所在的血管內(nèi)壁及導管壁形成血凝塊[11]，導致導管部分或完全堵塞，伴或不伴臨床癥狀。據(jù)統(tǒng)計，采用靜脈造影術(shù)監(jiān)測到的無癥狀 CRT發(fā)生率高達 41%，而有癥狀CRT 發(fā)生率僅為1%～5%[12]。CRT癥狀包括肢體紅斑、腫脹、疼痛或麻木、靜脈擴張等[13]，嚴重者可引起再發(fā)性深靜脈血栓、血栓后綜合征，甚至肺栓塞[14]。有研究顯示，導管置入后靜脈血栓的發(fā)生率為5.4%～32.0%，不僅增加患者身心痛苦和經(jīng)濟負擔，導致導管機能障礙、中心靜脈狹窄等，而且嚴重者可引起栓子脫落而危及患者生命[15]。因此，預防CRT具有十分重要的臨床意義。

1.2 抗阻運動 抗阻運動也稱為阻力訓練或力量訓練，通常指身體克服阻力以達到肌肉增長和力量增加的過程，有效的肢體運動可以促進血液循環(huán)，降低 CRT 的發(fā)生率[16-17]。有氧運動和抗阻運動均可以增加血流速度，但抗阻運動不僅可以增加肌肉力量和耐力，還可以通過增加心臟的壓力負荷，增加心內(nèi)膜下血流灌注，從而獲得較好的心血管氧供需平衡，改善心血管功能[18]。目前CVAD主要用于重癥監(jiān)護病房及腫瘤患者的輸液治療，而這類患者難以進行有氧運動或有氧運動難以達到所需的運動量及強度，因此臨床上對這類患者主要采用低檔抗阻運動來加快血流速度[19-20]。動物實驗表明，有氧運動訓練和阻力運動可以增強去卵巢糖尿病大鼠抗氧化防御系統(tǒng)功能，降低細胞活性氧類物質(zhì)水平，提高大鼠心肌梗死后心血管的自主調(diào)節(jié)能力，改善預后[21]?？棺柽\動作為一級預防手段，具有安全無創(chuàng)、簡單易學、不增加患者經(jīng)濟負擔、易于普及的優(yōu)點，有利于置管后管理。

2 抗阻運動預防CRT形成的可能機制

經(jīng)典的靜脈血栓形成三大因素為血管內(nèi)皮損傷、血流淤滯和血液呈高凝狀態(tài)。2012年國際血栓與止血學會和美國胸內(nèi)科醫(yī)師學會循證臨床實踐指南均不推薦留置CVAD的癌癥患者常規(guī)使用抗凝劑預防CRT[22-23]。Colwell等[24]指出，抗凝藥物和物理運動在降低血栓發(fā)生率方面無統(tǒng)計學差異，證明物理運動可以有效預防CRT?？棺柽\動既能改善血管內(nèi)皮功能和血流速度，又能避免產(chǎn)生華法林、肝素等抗凝藥物的不良作用，達到預防CRT的效果。

2.1 抗阻運動對血管內(nèi)皮損傷的影響 血管內(nèi)皮位于血管壁的腔面，是由單層內(nèi)皮細胞構(gòu)成的完整結(jié)構(gòu)，直接與血流接觸，主要通過分泌一氧化氮、血栓素A2、前列環(huán)素以及內(nèi)皮素1等分子，發(fā)揮抗凝、抗炎、保持血管通暢的作用[25]。當血管內(nèi)皮受到損傷時，其附近的內(nèi)皮細胞會快速覆蓋，補充受損內(nèi)皮[25]。定期適度的物理運動是改善內(nèi)皮細胞功能的最有效干預措施之一。Souza等[26]的研究證明，接受阻力訓練12周的大鼠心臟中產(chǎn)生了陽性運動反應(yīng)，表明抗阻運動能增加主動脈壁厚度。中等強度的規(guī)律運動已被證實可以改變血流切應(yīng)力，增強抗氧化能力，抑制內(nèi)皮細胞炎癥信號和氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮的功能和形態(tài)[27-28]，在一定程度上起著預防靜脈血栓的作用。綜上，抗阻運動能明顯改善血管內(nèi)皮功能，修復血管內(nèi)皮損傷，減少血管炎癥，為心血管病的預防和治療提供了新的思路。

2.2 抗阻運動對血流動力學的影響 當血管管腔直徑較小，導管置入過程中造成血管損傷，血液流速緩慢或血流不規(guī)則時，會促使血小板聚集，釋放5-羥色胺、凝血因子等物質(zhì)[29]。在中心靜脈導管本身會造成血流瘀滯的情況下，患者置管肢體活動的減少，將引起血流速度進一步減慢，加大血栓形成的風險[30]。有研究表明，血管內(nèi)置入導管可使局部血流速度下降約60%[31]，血流切應(yīng)力急劇下降，可能直接誘導血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激損傷，促使CRT形成。目前臨床上已有學者報道運動干預可以預防靜脈血栓的發(fā)生，腫瘤患者每日三餐后握握力球25～30次，每次握緊10 s，松開10 s，可促進血液循環(huán)[8]。周曄[9]主張置管患者置管后應(yīng)盡早做握拳運動，每次竭力握拳10 s后放松10 s，連續(xù)40次，可觀察到腋靜脈的血液流速和血流量均明顯增加。也有研究顯示，對于預行動靜脈內(nèi)瘺術(shù)但血管條件較差未能達到手術(shù)要求的患者，進行握力器功能鍛煉不僅可以改善橈動脈血流速度，還可以在一定程度上擴大頭靜脈血管直徑[32]。

2.3 抗阻運動對血液高凝狀態(tài)的影響 血液高凝狀態(tài)是CRT形成的決定因素，表現(xiàn)為纖維蛋白降解產(chǎn)物增多、血小板增多、高纖維蛋白原血癥、凝血酶原時間延長[33]。隨著年齡的增長，老年人血液黏稠度增高，紅細胞變形能力差，促纖溶活性降低，抗纖溶活性上升，更加容易形成血栓。此外，腫瘤細胞及其產(chǎn)物與宿主細胞的相互作用能引起血小板黏附與凝集，促進凝血酶原激酶釋放，使血液處于高凝狀態(tài)[34]。全身預防性應(yīng)用抗凝藥物，雖然可以減輕或消除血液的高凝狀態(tài)，但在預防血栓的同時，也會引起相應(yīng)的并發(fā)癥，如出血、血腫等[24]?；熕幬镌谘軆?nèi)易發(fā)生抗原-抗體反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮損傷，釋放凝血活素，引起纖維蛋白原增加，加重血液高凝，進一步加劇血管內(nèi)皮損傷[35]?？棺柽\動不僅可以收縮肌肉，擠壓血管，還能促進靜脈回流，提高纖溶活性，而且能沖散聚集的血小板和纖維蛋白原，從而減少CRT的發(fā)生[20]。

3 抗氧化系統(tǒng)與血栓的關(guān)系

抗氧化系統(tǒng)主要包括酶及非酶抗氧化系統(tǒng)[36]，能有效清除生物體內(nèi)的自由基，從而保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激損傷主要與活性氧自由基介導的氧化酶有關(guān)，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、血紅素加氧酶、過氧化氫酶等。非酶類系統(tǒng)主要包括谷胱甘肽、維生素E、維生素C及一些微量元素[37]。SOD與血紅素加氧酶-1通過減少活性氧自由基達到血管內(nèi)抗氧化的作用。

3.1 SOD SOD是一種重要的抗氧化酶，具有清除活性氧自由基的作用，是細胞內(nèi)氧化應(yīng)激的重要標志[38]。Villegas等[39]發(fā)現(xiàn)，SOD可減輕低氧誘導的肺動脈高壓及肺血管重塑。Bahnson等[40]通過在大鼠頸外動脈插入導管建立頸動脈損傷模型，發(fā)現(xiàn)SOD參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，抑制血管新內(nèi)膜的發(fā)育。

3.2 血紅素加氧酶-1 血紅素加氧酶-1是血紅素加氧酶蛋白家族的成員，是哺乳動物中常見的誘導酶，它通過降解促氧化血紅素產(chǎn)生抗氧化劑-膽紅素，保護細胞免受氧化應(yīng)激損傷[41]。血紅素加氧酶-1能抑制血管平滑肌細胞的增殖和從動脈中層向內(nèi)膜的遷移，從而保護受損的血管[42]。研究表明，血紅素加氧酶-1可抑制膿毒癥小鼠動脈和靜脈血栓形成[43]。還有研究報道，通過增加血紅素加氧酶-1和應(yīng)激蛋白的表達，可以預防心血管疾病的發(fā)生[44]。

4 氧化應(yīng)激介導血栓形成的通路

4.1 核因子信號通路 核因子κB (nuclear factor kappaB,NF-κB)是轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族成員，以多種 NF-κB 復合物形式廣泛存在于細胞中，最常見的復合物形式為p50與p65二聚體，具有多向性調(diào)節(jié)作用[45]。當細胞受到各種胞外運動干預及物理生化等刺激后，抑制蛋白κB(inhibitor kappaB,IκB)酶被激活，導致 IκB蛋白發(fā)生磷酸化、泛素化、降解，釋放NF-κB 二聚體，游離的NF-κB迅速移位到細胞核，與特異性基因序列結(jié)合，誘導相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，導致組織損傷，誘發(fā)多種心血管疾病[46]。活性氧自由基和其他致動脈粥樣硬化因子可以間接通過一氧化氮合酶與一氧化氮解偶聯(lián)，減少NF-κB負調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生，激活 NF-κB 信號通路[47]。Onai等[48]通過給心肌梗死模型大鼠注射新型IκB磷酸化抑制劑來抑制NF-κB的表達，結(jié)果表明大鼠的心室重構(gòu)和左室舒張功能得到改善。下丘腦室旁核NF-κB的激活會增加高血壓反應(yīng)，而抑制下丘腦室旁核NF-κB活性可減輕高血壓和心肌肥大反應(yīng)[49]。

4.2 磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶信號通路 眾所周知，一氧化氮在新生血管的生成中起著關(guān)鍵作用，PI3K/Akt激活后通過增強一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮生成增多，從而抑制血管內(nèi)皮細胞凋亡，促進血管生成[50-51]。有學者發(fā)現(xiàn)，臍靜脈內(nèi)皮細胞中的白藜蘆醇可通過激活PI3K/Akt信號通路來逆轉(zhuǎn)H2O2誘導的內(nèi)皮細胞凋亡，發(fā)揮對人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞的保護作用[52]。PI3K/Akt信號通路的激活可增加內(nèi)皮祖細胞的形成、遷移和存活，并增強內(nèi)皮祖細胞介導的新血管形成，表明PI3K/Akt信號在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能中起關(guān)鍵作用[53]。

5 抗阻運動對氧化應(yīng)激及相關(guān)通路的影響

抗阻運動能調(diào)控氧化應(yīng)激，降低 CRT的形成。研究顯示，適度耐力運動可以增加人體脂質(zhì)過氧化物酶的表達，減少氧化應(yīng)激損傷和提高人體的抗氧化能力[54]。高水平的丙二醛被看作是氧化應(yīng)激的標志，抗阻運動后丙二醛的產(chǎn)生減少，消除了受損細胞并減少了炎癥反應(yīng)，從而恢復最佳的身體功能[47]。實驗表明，12周齡大鼠的自愿性轉(zhuǎn)輪運動恢復了主動脈和心臟的血紅素加氧酶-1的濃度和活性[55]。定期的抗阻運動訓練能抑制活性氧的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)骨骼肌中NF-κB信號通路，提高機體抗氧化能力和對氧化應(yīng)激的抵抗力[56]。運動訓練可以顯著降低心肌梗死發(fā)生率，使主動脈PI3K/Akt/一氧化氮合成酶信號通路功能障礙減少[57]。可見，抗阻運動對心血管系統(tǒng)可產(chǎn)生有利影響。

6 小 結(jié)

綜上所述，導管的置入使機體氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào)，引起血管內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激損傷，導致血栓形成，使血流方向改變進而堵塞血管，引起不同程度的血栓性疾病?？棺柽\動可以預防CRT并修復氧化應(yīng)激損傷，預防血栓的形成。內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激損傷等多條信號通路及相關(guān)蛋白之間的關(guān)系紛繁復雜但又交互聯(lián)系。但抗阻運動下CRT的危險因素以及與氧化應(yīng)激相關(guān)標志物和信號通路的相關(guān)性尚未闡明。今后臨床上可通過進行抗阻運動干預，減少氧化應(yīng)激對CRT的影響，進而減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者預后。