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        血管細胞黏附分子-1和激活素A對多發(fā)性骨髓瘤的影響研究

        2021-05-13 01:32:54王巖黃仲夏胡婉莉魏宇君王林月
        中國全科醫(yī)學 2021年17期
        關(guān)鍵詞:骨病骨髓瘤貧血

        王巖,黃仲夏,胡婉莉,魏宇君,王林月

        多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種好發(fā)于中老年人的惡性漿細胞腫瘤,骨髓中漿細胞惡性增殖,產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白(又稱M蛋白),伴有高鈣血癥、腎損害、貧血及骨質(zhì)破壞等癥狀,又稱為癥狀性或活動性骨髓瘤。近幾年其發(fā)病率明顯增高[1],在過去的20年中,靶向新藥的應(yīng)用明顯改善了患者的預后,但MM仍不可治愈[2],其發(fā)病機制不明。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),MM中腫瘤細胞對骨髓微環(huán)境高度依賴[3]。血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和激活素A作為人體多功能細胞因子,與感染、免疫、腎病和創(chuàng)傷修復等有關(guān)[4-10]。本文旨在探究腫瘤微環(huán)境中VCAM-1和激活素A對MM的影響。

        1 對象與方法

        1.1 研究對象 選取2012年1月—2014年4月北京朝陽醫(yī)院西院血液與腫瘤科收治的50例MM住院患者作為研究對象,男女各25例,年齡39~81歲,平均年齡(63.4±11.2)歲,患者確診前均完善了骨髓細胞學、血尿M蛋白鑒定及免疫固定電泳、血常規(guī)、肝腎功能及影像學檢查,MM的診斷、分期和治療反應(yīng)的評判依據(jù)國際骨髓瘤工作組(IMWG)的標準[11]。同時選取在本院體檢的健康人20例作為對照組,其中男8例,女12例;年齡37~65歲,平均年齡(52.4±9.3)歲。

        患者均符合MM診斷標準[11],存在10%以上的克隆性漿細胞或病理組織活檢證實克隆性漿細胞瘤,伴血或尿中M蛋白升高,并具備CRAB癥狀之一,血鈣升高(Ca>2.75 mmol/L),腎損害〔血肌酐(Scr)>177 μmmol/L〕,貧血〔血紅蛋白(Hb)<100 g//L〕和骨損害(骨損害依據(jù)放射科CT、核磁或PET-CT影像學報告的溶骨性骨質(zhì)破壞)。納入標準:明確診斷MM的初診、復發(fā)及治療后達完全反應(yīng)(CR,即M蛋白消失,CRAB癥狀緩解)或比較好的部分緩解(VGPR,指M蛋白下降90%以上,病情減輕)的患者;排除標準:化療不足2個療程、療效評估達不到部分緩解(PR)及以上療效的MM患者,漿細胞白血病、淀粉樣變性或?qū)嶓w腫瘤骨轉(zhuǎn)移和全身廣泛性骨質(zhì)疏松但缺乏溶骨性骨質(zhì)破壞影像學證據(jù)的患者。留取標本時患者均無發(fā)熱或感染表現(xiàn)。所有患者或家屬簽署知情同意書,本研究獲取了本院倫理委員會批準。

        1.2 方法 40例患者初始治療給予沙利度胺聯(lián)合地塞米松和表阿霉素的方案〔沙利度胺:100 mg,口服;地塞米松:20 mg,晨服,第1~4天;表阿霉素:9 mg·(m2)-1·d-1,第 1~4天,靜脈滴注〕。10例患者初始治療給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的方案(硼替佐米:1.0~1.3 mg/m2,第1、4、8、11天,靜脈注射;地塞米松:20 mg/d,第1、4、8、11天,口服;異環(huán)磷酰胺:0.5 g/d,第1~4天。21 d為1個周期)4~6個周期。治療期間常規(guī)給予止吐、保護胃黏膜、保肝、水化堿化尿液治療;應(yīng)用異環(huán)磷酰胺時給予美司那解救;無禁忌證的患者給予口服拜阿司匹林或皮下注射低分子肝素預防靜脈血栓;應(yīng)用硼替佐米期間給予阿昔洛韋口服抗病毒治療。對重度貧血、血小板計數(shù)減少的患者酌情給予成分輸血等支持治療。腎功能正常的患者每月應(yīng)用雙磷酸鹽治療骨髓瘤骨病。

        獲得CR或VGPR患者,再鞏固治療2~4個周期后,用沙利度胺或來那度胺口服維持治療。腸溶阿司匹林或低分子量肝素常規(guī)預防靜脈血栓形成,如果沒有禁忌證,抗病毒藥物預防帶狀皰疹,雙磷酸鹽靜脈注射用于骨髓瘤骨病防治每月1次。

        隨訪時間2018年4月—2019年4月,以電話等形式隨訪患者生存和身體健康狀態(tài),每3~6個月隨訪1次,如果前一年未見患者或失聯(lián),需要提供死亡證明。

        1.3 分組 根據(jù)治療后患者的病情狀態(tài)分組,新診斷MM(new disgnosed MM,NDMM)組18例、復發(fā)MM(respased MM,RMM)組18例和治療反應(yīng)(responsed group,RG,指治療后療效達到CR和VGPR的患者)組14例。其中NDMM組男6例、女12例,平均年齡(64.5±13.8)歲;RMM組男11例、女7例,平均年齡(60.9±9.9)歲;RG組男8例、女6例,平均年齡(66.6±8.7)歲。

        根據(jù)是否有腎損害(Scr>177 μmmol/L)分為腎損害(kidney injured group,KI)組及非腎損害(non-kidney injured,NKI)組,分別為12例及38例;根據(jù)是否有貧血(Hb<100 g/L)分為貧血組及非貧血組,分別為29例及21例;根據(jù)患者骨病程度分組,依據(jù)顱腦、骨盆X線,胸腰椎CT或MRI中溶骨性骨骼破壞的嚴重程度分為嚴重骨病變(severe bone lesions,SBL)組27例和非嚴重骨病變(non-severe bone lesions,NSBL)組23例,SBL指存在>3處溶骨性骨病變或發(fā)生過骨相關(guān)事件包括病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥的患者,NSBL指存在0~3處骨損害者。

        本研究價值:

        多發(fā)性骨髓瘤(MM)的誤診率高達40%~60%、發(fā)病率僅次于淋巴瘤的第二大血液腫瘤,硼替佐米、來那度胺等靶向新藥的應(yīng)用改善了患者的生存,但MM仍不可治愈,其發(fā)病機制不清楚?;A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),MM中腫瘤細胞對骨髓微環(huán)境高度依賴。本文旨在探究MM患者腫瘤微環(huán)境中諸多細胞因子如血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和激活素A等因子與MM發(fā)病的相關(guān)關(guān)系及臨床意義。研究結(jié)果顯示,腫瘤微環(huán)境中升高的VCAM-1和激活素A一起參與MM病情進展,且與MM的腎病、貧血和骨病等癥狀的病理過程相關(guān),提示其有希望成為未來抗MM治療的新靶點。通過該研究,有利于臨床大夫了解MM的典型臨床表現(xiàn)和復雜的病理生理變化,雖然50%MM患者以腎損害、80%~90%患者以骨損害等非血液系統(tǒng)癥狀發(fā)病,但理解該病的本質(zhì),將有利于該病的診治,延長患者的生存期。

        1.4 試劑和方法 收集MM患者治療前及對照組外周血各3 ml,1 500 r/min離心10 min后分離血清,-80 ℃冰箱凍存。檢測VCAM-1、激活素A、Scr、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓中骨髓瘤細胞數(shù)目、清蛋白、Hb、25-羥維生素D3、血清骨特異性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,bALP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase,TRACP-5b)、Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(pyridinoline cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen,ICTP)、M蛋白量、血游離輕鏈量(κ/λ比值)、白介素(IL)-6、IL-6R、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)。

        VCAM-1和激活素A ELISA試劑盒,購自R&D公司;25-羥維生素D3、bALP、TRACP-5b、ICTP骨病指標檢測ELISA試劑盒,購自英國IDS公司;IL-6、IL-6R、TNF-α和VEGF骨髓瘤相關(guān)細胞因子檢測ELISA試劑盒,購自法國Diaclone公司。

        按試劑盒說明書和實驗室常規(guī)操作。采用ELISA法,在孔板中加入標本及標準品,依次加入工作液、底物溶液分別溫育后加入終止液,用酶標儀在450 nm波長測量各孔的光密度值(OD值)。根據(jù)標準品繪制標準曲線,計算各標本濃度。

        1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以(±s)表示,多組間比較采用單因素方差分析,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗;相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析;采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)評價VCAM-1和激活素A診斷MM的最佳截斷值;采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 NDMM組、RMM組、RG組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較 4組VCAM-1、激活素A水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NDMM組、RMM組VCAM-1水平均高于對照組、RG組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);RG組與對照組VCAM-1水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.336);NDMM組與RMM組VCAM-1水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.135,見表1)。

        NDMM組、RMM組激活素A水平均高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);RG組與對照組激活素A水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.409);NDMM組激活素A水平高于RG組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);RMM組與RG組激活素A水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.091);NDMM組與RMM組激活素A水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.562,見表1)。

        表1 NDMM組、RMM組、RG組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較(±s)Table 1 Comparison of activin A and VCAM-1 levels between multiple myeloma patients and healthy controls,and between multiple myeloma patients by post-treatment condition,kidney impairment prevalence,anemia prevalence,and bone lesion level

        表1 NDMM組、RMM組、RG組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較(±s)Table 1 Comparison of activin A and VCAM-1 levels between multiple myeloma patients and healthy controls,and between multiple myeloma patients by post-treatment condition,kidney impairment prevalence,anemia prevalence,and bone lesion level

        注:VCAM-1=血管細胞黏附分子-1,MM=多發(fā)性骨髓瘤,NDMM=新診斷MM,RMM=復發(fā)MM,RG=治療反應(yīng);與對照組比較,aP<0.05;與NDMM組比較,bP<0.05;與RMM組比較,cP<0.05

        組別 例數(shù) VCAM-1(μg/L) 激活素A(ng/L)對照組 20 826.1±62.5 320.6±39.2 NDMM 組 18 2 111.6±201.1a 829.7±142.0a RMM 組 18 1 774.5±167.8a 745.7±101.8a RG 組 14 1 094.5±129.4bc 470.2±51.9b F值 11.3 4.2 P值 <0.01 0.01

        2.2 KI組、NKI組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較 3組VCAM-1和激活素A水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。KI組VCAM-1、激活素A水平高于NKI組、對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。NKI組VCAM-1、激活素A水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表2)。

        表2 KI組、NKI組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較(±s)Table 2 Changes of VCAM-1 and activin A levels in multiple myeloma patients with injured kidney

        表2 KI組、NKI組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較(±s)Table 2 Changes of VCAM-1 and activin A levels in multiple myeloma patients with injured kidney

        注:KI=腎損害,NKI=非腎損害;與對照組比較,aP<0.05;與KI組比較,bP<0.05

        images/BZ_77_1276_1390_2276_1451.png對照組 20 826.1±62.5 320.6±39.2 KI組 12 2 460.2±381.7a 1 255.1±257.2a NKI組 38 1 497.4±93.8ab 612.7±52.8ab F值 14.9 13.5 P值 <0.01 <0.01

        2.3 貧血組、非貧血組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較 3組VCAM-1和激活素A水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。貧血組VCAM-1、激活素A水平高于對照組、非貧血組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);非貧血組VCAM-1、激活素A水平與對照組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表3)。

        表3 貧血組、非貧血組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較(±s)Table 3 Levels of activin A and VCAM-1 in multiple myeloma patients with anemia

        表3 貧血組、非貧血組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較(±s)Table 3 Levels of activin A and VCAM-1 in multiple myeloma patients with anemia

        注:與對照組比較,aP<0.05;與貧血組比較,bP<0.05

        對照組 20 826.1±62.5 320.6±39.2貧血組 29 2 094.7±176.7a 1 005.0±124.2a非貧血組 21 1 328.6.±114.1b 482.8±37.3b F值 15.4 13.6 P 值 <0.01 <0.01images/BZ_77_1276_2102_2278_2160.png

        2.4 SBL組、NSBL組、對照組激活素A和VCAM-1水平比較 3組VCAM-1和激活素A水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。SBL組、NSBL組激活素A水平高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。SBL組激活素A水平高于NSBL組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。SBL組、NSBL組VCAM-1水平高于對照組(P<0.05),但SBL組、NSBL組比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表4)。

        表4 SBL組、NSBL組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較(±s)Table 4 Comparison of activin A levels in multiple myeloma patients with and without severe bone lesions

        表4 SBL組、NSBL組、對照組VCAM-1和激活素A水平比較(±s)Table 4 Comparison of activin A levels in multiple myeloma patients with and without severe bone lesions

        注:SBL=嚴重骨病變,NSBL=非嚴重骨病變;與對照組比較,aP<0.05;與SBL 組比較,bP<0.05

        對照組 20 826.1±62.5 320.6±39.2 SBL 組 27 1 756.1±153.2a 960.3±662.5a NSBL 組 23 1 579.5±191.3a 606.3±367.4ab F值 5.400 3.215 P值 0.007 0.048images/BZ_77_1276_2743_2276_2800.png

        2.5 相關(guān)關(guān)系和生存分析 VCAM-1的水平與激活素A(n=46,r=0.63,P<0.001)、Scr(n=47,r=0.42,P=0.004)、β2-微球蛋白(n=49,r=54.97,P=0.001)、乳酸脫氫酶(n=44,r=0.97,P=0.028)、骨髓中骨髓瘤細胞數(shù)目(n=25,r=1 684.38,P=0.045)呈正相關(guān);與清蛋白(n=44,r=-0.59,P<0.001)和Hb(n=44,r=-0.59,P<0.001)呈負相關(guān)。

        VCAM-1水平與骨生成指標bALP(n=26,r=7.33,P=0.580)、骨破壞指標 TRAP-5b(n=26,r=-96.28,P=0.270)、M 蛋白量(n=24,r=-0.06,P=0.560)、血游離輕鏈量(κ/λ 比 值 )(n=11,r=-47.44,P=0.330)、IL-6R(n=9,r=-0.30,P=0.650)、TNF-α(n=9,r=-22.60,P=0.460)、VEGF(n=9,r=1.08,P=0.620)水平無直線相關(guān)關(guān)系。

        激活素A水平與Scr(n=47,r=0.66,P=0.026)、IL-6(n=12,r=0.53,P<0.001)水平和骨吸收指標ICTP(n=30,r=0.70,P<0.001)呈正相關(guān),與血紅蛋白水平(n=44,r=-0.55,P<0.001)呈負相關(guān)。激活素A水平與β2-微球蛋白(n=49,r=0.16,P=0.190)、白蛋白(n=48,r=-14.81,P=0.310)、乳酸脫氫酶(n=44,r=0.30,P=0.370)、骨髓中骨髓瘤細胞數(shù)目(n=25,r=1 185.26,P=0.100)、與骨生成指標bALP(n=26,r=0.58,P=0.950)、 骨破壞指標 TRAP-5b (n=26,r=19.66,P=0.740)、M 蛋白量(n=24,r=-0.08,P=0.370)、血游離輕鏈量(κ/λ比值)(n=11,r=-59.61,P=0.180)、IL-6R(n=9,r=0.00,P=0.990)、TNF-α(n=9,r=-8.12,P=0.560)、VEGF(n=9,r=-0.81,P=0.410)等無直線相關(guān)關(guān)系。

        在資料齊全的32例MM患者中,根據(jù)ROC曲線得出VCAM-1診斷MM的最佳截斷值為1 443.3 μg/L、激活素A診斷MM的最佳截斷值為550.7 ng/L。VCAM-1>1 443.3 μg/L患者累積生存率低于VCAM-1<1 443.3 μg/L患者,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=17.105,P<0.001,見圖1)。激活素A>550.7 ng/L患者累積生存率低于<550.7 ng/L患者,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=15.379,P<0.001,見圖 2)。

        圖1 VCAM-1對總生存期的影響Figure 1 Impact of VCAM-1 on cumulative survival rate in multiple myeloma patients

        圖2 激活素A對總生存期的影響Figure 2 Impact of activin A on cumulative survival rate in multiple myeloma patients

        3 討論

        本研究顯示NDMM和RMM患者血清VCAM-1和激活素A水平較對照明顯升高,生存研究也發(fā)現(xiàn),VCAM-1>1 443.3 μg/L或激活素A超過550.7 ng/L,其總體生存率明顯縮短。而且,高水平激活素A與IL-6一起直接或間接引起MM病情進展,與TERPOS等[12]的結(jié)果類似。原因可能是升高的VCAM-1和激活素A參與了MM發(fā)病的病理過程,與MM病情進展和程度一致。

        腎活檢是KI診斷的金標準,但有很多局限性。尿液中測得的可溶性VCAM-1與狼瘡性腎炎、臨床和組織學活性指標以及更嚴重的腎臟病變密切相關(guān)[13]。激活素A也與急性或慢性腎損傷、腎臟內(nèi)皮細胞激活和功能失調(diào)有關(guān)[14-17]。并通過腎纖維化等引起慢性腎病,刺激骨吸收增加,引起慢性腎病-骨礦物質(zhì)骨病(CKD-MBD)綜合征。尿VCAM-1可能有希望成為紅斑狼瘡等腎病的生物標志物[13]。目前研究發(fā)現(xiàn),KI患者血清VCAM-1和激活素A水平高于NKI患者,且兩者均與Scr水平呈正相關(guān)。原因可能是兩者參與了骨髓瘤腎病的病理過程。尿激活素A反映MM的腎小管損傷,可能有助于早期檢測MM相關(guān)的腎功能不全[18]。進一步佐證了激活素A與腎損傷有關(guān)。

        本研究發(fā)現(xiàn),貧血患者的VCAM-1和激活素A水平高于非貧血組MM患者。且發(fā)現(xiàn)兩者均與Hb水平呈負相關(guān),原因可能是兩者參與了MM患者貧血形成的復雜機制。在臨床試驗中,人源化的激活素A拮抗劑Sotatercept(ActRIIA.muFc)可對抗腫瘤引起的貧血,改善化療引起的貧血,有可能作為促紅細胞生成素替換劑應(yīng)用于MM患者貧血的治療中[19],且有增加骨量的附加優(yōu)勢[12]。激活素A引起腫瘤相關(guān)貧血的機制不明。對慢性疾病貧血的大鼠模型研究發(fā)現(xiàn),可以與骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)結(jié)合的激酶活化素A受體Ⅰ型(ACVR1)參與慢性疾病貧血的發(fā)生的復雜機制[20]。

        本研究結(jié)果顯示,SBL患者較NSBL患者激活素A水平高,且與溶骨性骨代謝指標ICTP呈正相關(guān)。說明可能激活素A參與MM骨病的發(fā)生,與MM的溶骨性骨質(zhì)破壞及其程度有關(guān)[12]。在體外和體內(nèi)激活素A拮抗劑研究中證實了激活素A不僅對破骨細胞有促進作用,更重要的是對成骨細胞有抑制作用。人源化的激活素A拮抗劑 Sotatercept的臨床試驗顯示,抑制激活素A能夠促進成骨過程[21]。

        大部分MM由MGUS演變而來[22]。在MM發(fā)病過程中,骨髓瘤細胞、骨髓基質(zhì)細胞(BMSCs)及T淋巴細胞等細胞分泌的細胞因子組成的復雜腫瘤微環(huán)境與MM發(fā)病和病情進展密不可分。DAS 等[3]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn),MGUS演變至晚期的難治復發(fā)MM(RRMM)過程中,腫瘤微環(huán)境的免疫監(jiān)視和外在對腫瘤的生長抑制逐漸減弱,腫瘤細胞呈現(xiàn)微環(huán)境依賴性生長。

        本研究顯示MM病情進展及腎病、貧血的發(fā)生同時伴隨VCAM-1與激活素A水平升高,兩者呈正相關(guān)。在MM骨髓微環(huán)境中,不同細胞亞型之間存在恒定的串擾。BMSCs是高水平VCAM-1和激活素A情況下產(chǎn)生的細胞,MM-BMSCs直接接觸是誘發(fā)激活素A分泌的必要條件,此過程中,MM細胞通過極晚期抗原(VLA)-4/VCAM-1軸引發(fā)MM-BMSCs,骨髓微環(huán)境發(fā)生顯著變化,VCAM-1與激活素A等細胞因子分泌增多,促進MM增殖和骨破壞,導致MM病情的進展及骨病等的發(fā)生[23]。激活素A可能通過Smad2與c-fos結(jié)合和激活的活化T淋巴細胞的核因子c1(NFATc1)參與MM骨病等病理過程[15],VCAM-1可能通過整合素α4β1(VLA-4,極晚期抗原-4)/ VCAM-1軸、JAK/STAT1、PI3K/Akt/NF-κB 信號轉(zhuǎn)導引起腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移[5]。

        總之,在MM腫瘤微循環(huán)中,升高的血清VCAM-1和激活素A水平可能與MM患者的發(fā)病或疾病進展有關(guān),且可能參與MM腎病、與貧血或骨病等活動性癥狀的病理過程。故可能有希望成為未來新型的抗MM治療靶點,進一步改善MM患者的生存質(zhì)量。

        作者貢獻:王巖負責試驗操作、數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計分析和論文撰寫;黃仲夏負責研究設(shè)計、論文的質(zhì)控和修改,對文章整體負責;胡婉莉、魏宇君和王林月參與了數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析和患者隨訪工作。

        本文無利益沖突。

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