劉桂新，程文立，于靜，馬會(huì)娟

高血壓患者中阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAS）發(fā)病率約為30%，而在OSAS患者中高血壓發(fā)病率為45%～48%［1］。國內(nèi)有研究人員對1 868例研究對象隨訪24年，隨訪起點(diǎn)時(shí)有598例確診為OSAS，隨訪終點(diǎn)發(fā)現(xiàn)OSAS患者發(fā)生高血壓的比例明顯高于不伴有OSAS者，且隨著OSAS病程延長，這種顯著性越明顯［2］。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)OSAS與睡眠障礙同樣關(guān)系密切，未接受治療的中年OSAS患者隨著年齡增長，睡眠障礙程度會(huì)逐漸加重，老年患者雖然隨著病程的延長，睡眠障礙的進(jìn)展有所減緩，但是心血管疾病等并發(fā)癥會(huì)顯著增多［3］。OSAS與心血管疾病死亡率也同樣密切相關(guān)［4-5］，兩者之間的關(guān)系是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，這些機(jī)制主要包括交感神經(jīng)活性增加、內(nèi)皮功能損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和高凝狀態(tài)［6-7］。

早期，紅細(xì)胞分布寬度（RDW-CV）主要用于缺鐵性貧血及地中海貧血的形態(tài)學(xué)分類。RDW-CV是反映紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，用紅細(xì)胞體積大小的變異系數(shù)來表示，分布寬度越大，表示紅細(xì)胞形態(tài)大小差異越大［8］。但是近年有研究發(fā)現(xiàn)，RDW-CV除可以輔助診斷貧血外，還與心血管疾病如心房顫動(dòng)［9］、急性心肌梗死［10］、冠心?。?1］和腦卒中［12］的發(fā)生相關(guān)，甚至可用來預(yù)測急性腦卒中后的死亡率［13］，監(jiān)測心房顫動(dòng)患者的華法林抗凝強(qiáng)度［14］，同時(shí)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)，所以RDWCV在反映炎癥方面有重要意義，可監(jiān)測常見的自身免疫性疾病的發(fā)生及病情活動(dòng)［15］。

目前關(guān)于RDW-CV與睡眠呼吸監(jiān)測參數(shù)的關(guān)系國內(nèi)外少有報(bào)道，本研究探討RDW-CV與睡眠呼吸監(jiān)測參數(shù)的關(guān)系來確定RDW-CV是否可以對OSAS患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行預(yù)測。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017—2019年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院已出院高血壓患者287例為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）根據(jù)《中國高血壓防治指南2018年修訂版》［16］：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg。SBP≥140 mm Hg和 DBP＜90 mm Hg為單純收縮期高血壓?；颊呒韧懈哐獕翰∈?，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mm Hg，仍應(yīng)診斷為高血壓。（3）住院期間完善睡眠呼吸監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：

（1）精神疾病引起的睡眠障礙；（2）多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（PSG）提示為中樞性睡眠呼吸障礙或潮式呼吸事件＞20%；（3）目前正在使用鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑；（4）近2周內(nèi)有輸血史；（5）患有血液系統(tǒng)疾病，如貧血、白血病、骨髓增生異常綜合征等；（6）患有風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾??；（7）明確診斷為除阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣性高血壓之外的繼發(fā)性高血壓或雖然此次住院期間未明確診斷原發(fā)性醛固酮增多癥，但是腎上腺CT提示腎上腺增生或有低鉀血癥病史的患者。本研究基于自愿和知情同意的原則，并經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙情況、合并心血管疾病情況。吸煙定義為目前正在吸煙的患者，若既往吸煙，戒煙未超過1年的患者也定義為吸煙。心血管疾病根據(jù)患者既往病史和入院后相關(guān)檢查，包括：心電圖、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈CT、24 h動(dòng)態(tài)心電圖或心肌核素顯像診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭或心律失常。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 禁食12 h次日早晨抽取空腹靜脈血送檢，采用執(zhí)信公司XE-2100（F6901）全血細(xì)胞分析儀和日立（蘇州）有限公司生產(chǎn)的型號為HITACHI 7600-020的生化自動(dòng)分析儀檢測RDW-CV、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。

1.2.3 PSG

1.2.3.1 測量方法 使用美國飛利浦偉康A(chǔ)lice5床旁多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測，監(jiān)測氧減指數(shù)、最低血氧飽和度和平均血氧飽和度、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）。

1.2.3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南（實(shí)踐版·2018）》［17］中OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）出現(xiàn)以下任何1項(xiàng)及以上癥狀：①白天嗜睡、醒后精力未恢復(fù)、疲勞或失眠；②夜間因憋氣、喘息或窒息而醒；③習(xí)慣性打鼾、呼吸中斷；④高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭、心房顫動(dòng)、2型糖尿病、情緒障礙、認(rèn)知障礙。（2）PSG：AHI≥5次/h，以阻塞性事件為主。（3）無上述癥狀，PSG：AHI≥15次/h，以阻塞性事件為主。符合條件（1）和（2）或者只符合條件（3）可以診斷為OSAS。

1.2.3.3 嚴(yán)重程度 依據(jù)AHI將合并OSAS患者分為輕、中、重度。AHI 5～15次/h為輕度、16～30次/h為中度、＞30次/h為重度。

1.3 動(dòng)態(tài)血壓測量 采用美國太空90217型動(dòng)態(tài)血壓儀24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測系統(tǒng)：測量前先靜坐休息5 min，采用標(biāo)準(zhǔn)袖帶（寬12 cm，長35 cm），縛于受試者左上臂肘關(guān)節(jié)上2～3 cm，左上臂盡量保持靜止?fàn)顟B(tài)，袖帶充氣時(shí)避免上肢肌肉收縮。根據(jù)《中國高血壓防治指南2018年修訂版》［16］規(guī)定白天每15～20 min測量1次，晚上睡眠期間每30 min測量1次。應(yīng)確保24 h血壓有效監(jiān)測，每小時(shí)至少有1個(gè)血壓讀數(shù)；有效血壓讀數(shù)應(yīng)達(dá)到總監(jiān)測次數(shù)的70%以上，白天血壓的讀數(shù)≥20個(gè)，夜間血壓的讀數(shù)≥7個(gè)。動(dòng)態(tài)血壓的正常值為24 h血壓平均值＜130/80 mm Hg。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立Excel數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 23.0軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用u檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析；RDW-CV的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 未合并OSAS患者62例，合并OSAS患者225例，其中輕度50例，中度78例，重度97例。合并OSAS患者年齡、吸煙比例、合并心血管疾病比例、BMI、24 h平均收縮壓（24 hSBP）、RDW-CV、hs-CRP水平高于未合并OSAS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；合并OSAS患者與未合并OSAS患者24 h平均舒張壓（24 hDBP）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

表1 未合并OSAS和合并OSAS患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between patients with and without OSAS

未合并OSAS、輕度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者BMI、合并心血管疾病比例、24 hSBP、24 hDBP、氧減指數(shù)、最低血氧飽和度、平均血氧飽和度、AHI、RDW-CV和hs-CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。未合并OSAS、輕度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者年齡、性別、吸煙比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

表2 未合并OSAS、輕度OSAS、中度OSAS、重度OSAS患者一般資料比較Table 2 Comparison of general information of patients without OSAS，and those with mild，moderate and severe OSAS

2.2 RDW-CV OSAS合并心血管疾病患者53例，RDW-CV為13.0%（12.0%，16.1%），未合并心血管疾病患者172例，RDW-CV為12.8%（11.8%，13.9%）；OSAS合并心血管疾病患者RDW-CV高于未合并心血管疾病患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=6.291，P=0.012）。根據(jù)RDW-CV中位數(shù)12.9%將患者分為H-RDW組（RDW-CV≥ 12.9%）119例 和 L-RDW 組（RDWCV＜12.9%）106例，H-RDW組合并心血管疾病比例為30.3%（36/119），高于L-RDW組的16.0%（17/106），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.291，P=0.012）。

2.3 相關(guān)性分析 高血壓合并OSAS的患者RDW-CV與年齡、BMI、24 hSBP、氧減指數(shù)、AHI和hs-CRP呈正相關(guān)，與最低血氧飽和度和平均血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表 3）。

表3 RDW-CV與相關(guān)指標(biāo)的Spearman秩相關(guān)分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of RDW-CV and polysomnography parameters

2.4 RDW-CV影響因素分析 以RDW-CV（賦值：RDW-CV≥12.9%=1，RDW-CV＜12.9%=0）為因變量，以性別（賦值：女=1，男=2）、年齡（賦值：實(shí)測值）、BMI（賦值：實(shí)測值）、24 hSBP（賦值：實(shí)測值）、24 hBDP（賦值：實(shí)測值）、氧減指數(shù)（賦值：實(shí)測值）、最低血氧飽和度（賦值：實(shí)測值）和AHI（賦值：實(shí)測值）為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、BMI、氧減指數(shù)、最低血氧飽和度、AHI為RDWCV的影響因素（P＜0.05，見表4）；進(jìn)一步進(jìn)行多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、AHI和hs-CRP是RDW-CV的影響因素（P＜0.05，見表5）。

表4 RDW-CV影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of the influencing factors of RDW-CV in hypertensive patients with OSAS

表5 RDW-CV影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of RDW-CV in hypertensive patients with OSAS

3 討論

目前關(guān)于炎性因子和上氣道阻塞之間的關(guān)系尚存在爭議。KORKMAZ等［18］認(rèn)為傳統(tǒng)的炎性因子如C反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）并不能預(yù)測OSAS患者病情嚴(yán)重程度。雖然PSG是診斷OSAS的金標(biāo)準(zhǔn)，但是其操作復(fù)雜、耗時(shí)、成本高，患者院外等待時(shí)間久且較難配合，不適合反復(fù)監(jiān)測用來判斷患者的病情進(jìn)展情況和治療效果。而血常規(guī)是臨床常用的檢查項(xiàng)目，操作簡便且經(jīng)濟(jì)。故需要進(jìn)一步探索出新的炎性因子用以反映OSAS患者病情嚴(yán)重程度。

本研究結(jié)果顯示，合并OSAS患者心血管疾病患病比例高于未合并OSAS患者，OSAS是一種全身性疾病，是引起繼發(fā)性高血壓的重要病因，也是引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心律失常及心力衰竭等疾病的危險(xiǎn)因素［2，4-5］。OSAS患者在睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)氣道部分性和完全性阻塞，導(dǎo)致呼吸暫?；蛘叩屯猓鹌位呋蛘咚邉儕Z，也稱為間歇性低氧，循環(huán)中氧飽和不足和反復(fù)復(fù)氧促進(jìn)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、交感活性增加及炎性反應(yīng)發(fā)生。炎性因子主要包括CRP、白介素（IL）-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，在OSAS患者中這些炎性因子均會(huì)顯著增加，而且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，使用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療6個(gè)月后TNF-α及CRP也會(huì)出現(xiàn)明顯下降［19］。

合并OSAS患者的RDW-CV高于不伴有OSAS患者，任漣萍等［20］對134例冠心病合并OSAS的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，無OSAS及輕度OSAS組與中重度OSAS組的RDW-CV值具有顯著差異，RDW-CV對發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變患者是否合并中重度OSAS具有一定的預(yù)測價(jià)值。目前具體的機(jī)制仍不明確，但是這應(yīng)該跟多個(gè)獨(dú)立因素有關(guān)，包括患者的營養(yǎng)狀態(tài)、炎癥、紅細(xì)胞破壞增加和年齡等，同時(shí)炎性反應(yīng)還會(huì)縮短紅細(xì)胞生存時(shí)間［21-23］。

在OSAS合并心血管疾病的患者RDW-CV高于未合并心血管疾病患者。有學(xué)者對137例患者進(jìn)行了睡眠呼吸監(jiān)測，其中有112例患有OSAS，OSAS合并心血管疾病患者RDW-CV較無心血管疾病患者高，其中RDW-CV≥13.6%與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，推測RDW-CV可能可作為OSAS患者發(fā)生心血管疾病的預(yù)測因子［24］。但是RDW-CV與心血管疾病之間的關(guān)系尚不明確，可能與以下機(jī)制有關(guān)：（1）炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激。F?RHéCZ等［25］發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者的RDW-CV會(huì)有所增加，炎性因子（IL-6、TNF）、腫瘤壞死因子受體（TNFRⅠ、Ⅱ）和CRP均與RDWCV有顯著的相關(guān)性。紅細(xì)胞大小不均反映了紅細(xì)胞成熟障礙，TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子可抑制體外及體內(nèi)的紅細(xì)胞，一方面使骨髓紅系對促紅細(xì)胞生成素（EPO）不敏感，阻礙其抗凋亡和促成熟的作用，另一方面可抑制腎臟EPO的產(chǎn)生，共同作用引起RDWCV增加。炎性因子的增加尤其是TNF-α和IL-6也是心力衰竭早期和晚期的標(biāo)志物，這也就解釋了為什么RDW-CV增加是心力衰竭患者全因死亡強(qiáng)有力的預(yù)測因子［25］。（2）紅細(xì)胞變形性降低。紅細(xì)胞變形性是影響血液表觀黏度和體內(nèi)微循環(huán)有效灌注的重要因素之一，同時(shí)又是紅細(xì)胞壽命的重要決定因素，RDW-CV增加會(huì)降低紅細(xì)胞的變形性［26］。（3）血氧飽和度越低。RDW-CV增加反映了紅細(xì)胞成熟障礙，紅細(xì)胞攜氧能力下降，血氧飽和度降低可影響活性氧物質(zhì)的調(diào)節(jié)。而活性氧物質(zhì)與心室重構(gòu)、紅細(xì)胞生成異常有關(guān)，從而導(dǎo)致了紅細(xì)胞大小不一。（4）RDW-CV增加還與營養(yǎng)不良和年齡增加有關(guān)，高齡是影響心臟功能的主要因素，心血管疾病的患者通常也會(huì)伴有營養(yǎng)不良［27］。

本研究結(jié)果顯示，OSAS患者RDW-CV與AHI呈正相關(guān)，AHI是RDW-CV的獨(dú)立影響因素。目前，OSAS患者中有關(guān)RDW-CV與AHI關(guān)系的研究不多。S?KüCü等［28］曾對108例患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，平均RDW-CV為14.04%，28.7%的患者RDWCV＞15%；嚴(yán)重OSAS患者RDW-CV明顯增加，與AHI呈正相關(guān)；RDW-CV＞15%的患者AHI明顯增加。AHI是診斷OSAS的主要指標(biāo)，由此可見RDW-CV與OSAS患者的嚴(yán)重程度是密切相關(guān)的。與此同時(shí)，OSAS患者通過呼吸機(jī)治療后炎性因子水平也會(huì)明顯下降。除了炎性反應(yīng)，間歇性低氧和睡眠剝奪也可以解釋RDW-CV和AHI的關(guān)系。間歇性低氧引起促炎性轉(zhuǎn)錄因子活化，激活多種炎性細(xì)胞，尤其是白細(xì)胞和單核細(xì)胞。因此，缺氧也激發(fā)了OSAS患者的炎性反應(yīng)。S?KüCü等［28］還發(fā)現(xiàn)RDW-CV與平均血氧飽和度和最低血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)，這個(gè)可以用缺氧解釋。間歇性低氧是OSAS患者引起心血管疾病和代謝性改變的主要誘因［28］。睡眠過程中周期性的氣道塌陷導(dǎo)致反復(fù)的缺氧-復(fù)氧循環(huán)，誘導(dǎo)免疫-炎性交替及心血管疾病［29］。

綜上，RDW-CV與高血壓合并OSAS患者睡眠呼吸監(jiān)測參數(shù)相關(guān)，可能可以作為一種新型的監(jiān)測指標(biāo)，而且容易測量，其可用來評估OSAS的心血管風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)RDW-CV可以反映OSAS患者病情嚴(yán)重程度。

本研究局限性：

（1）紅細(xì)胞分布寬度（RDW-CV）在炎性腸病等多種疾病中也會(huì)出現(xiàn)增高，本研究患者若沒有相關(guān)主訴就沒有請相關(guān)科室醫(yī)師排除相關(guān)疾病，數(shù)據(jù)容易產(chǎn)生偏倚；（2）在既往的研究中缺乏有關(guān)RDW-CV對于評估阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的特異性研究，C反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）改變只能說明體內(nèi)發(fā)生了炎性反應(yīng)，但是不能確切判斷是哪種疾病，而RDW-CV也只是炎性反應(yīng)中的一個(gè)基礎(chǔ)物質(zhì)，還需要更多的研究考證；（3）雖然部分患者進(jìn)行了持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療，但是未監(jiān)測患者的RDW-CV改變情況，無法觀察到CPAP治療對RDW-CV的影響，故這個(gè)觀點(diǎn)還需要在后續(xù)的研究中得到證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：劉桂新進(jìn)行文章的研究設(shè)計(jì)與實(shí)施，文章的可行性分析，文獻(xiàn)收集、整理，撰寫論文；于靜、馬會(huì)娟進(jìn)行研究實(shí)施，資料收集、整理；程文立負(fù)責(zé)監(jiān)督管理、質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。