魏婷，王偉，謝鵬

(皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院眼科，安徽 宿州 234000)

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-relatedmacular degeneration，nAMD)又稱為濕性老年性黃斑變性，屬于視網(wǎng)膜黃斑部的退行性病變，發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，隨年齡的上升呈升高趨勢(shì)[1]。nAMD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前認(rèn)為脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的形成是導(dǎo)致nAMD患者視力降低的主要原因，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)為調(diào)節(jié)新生血管生成和滲漏的重要因子之一，與CNV的形成密切相關(guān)[2]。近年來(lái)，臨床上常應(yīng)用抗VEGF藥物治療nAMD，雷珠單抗和康柏西普是兩種最常用的抗VEGF藥物，均可抑制病理性血管的生成，但對(duì)于兩種藥物對(duì)nAMD的治療療效仍存在較大的爭(zhēng)議[3]。因此，本研究擬探究眼內(nèi)注射康柏西普與雷珠單抗治療nAMD的療效及對(duì)患者視力、CMT和黃斑部外層視網(wǎng)膜管狀結(jié)構(gòu)(outer retinal tubulation，ORT)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2019年6月在皖北煤電集團(tuán)總醫(yī)院治療的104例nAMD患者，根據(jù)患者自行選擇藥物的意愿將其分為康柏西普組和雷珠單抗組，每組各52例?？蛋匚髌战M中，男性29例，女性23例；年齡51～79歲，平均(68.24±5.19)歲；病程1～5個(gè)月，平均(2.86±1.04)個(gè)月；病眼52只。雷珠單抗組中，男性27例，女性25例；年齡50～81歲，平均(67.87±5.23)歲；病程1.5～5個(gè)月，平均(2.91±1.07)個(gè)月；病眼52只。兩組患者在性別、年齡、病程方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，患者知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》關(guān)于nAMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)患者知情同意且簽署同意書；(3)經(jīng)眼部熒光血管造影或OCTA檢查確診為nAMD。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心肝腎功能異常者；(2)其他視網(wǎng)膜病變患者；(3)青光眼患者；(4)已接受視網(wǎng)膜激光光凝治療者；(5)已接受其他抗新生血管治療者；(6)有黃斑前膜及黃斑裂孔者；(7)對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2 方法

兩組患者均在術(shù)前2 d及術(shù)后1 d給予鹽酸左氧氟沙星滴眼液(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)、術(shù)前常規(guī)消毒、聚維酮碘溶液沖洗結(jié)膜囊，丙美卡因滴眼液(ALCON-COUVREUR，批號(hào)：H20160133)行表面麻醉，滴眼3次。

康柏西普組給予眼內(nèi)注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)治療，取無(wú)菌針頭，抽取0.5 mg/0.05 mL康柏西普眼用注射液，更換藥品專用注射針頭，檢查患者光感及眼壓，于鼻上方或者顳上方角膜后緣3.5～4.0 mm后將針頭垂直刺入，用顯微鏡確認(rèn)針頭位置，在針頭進(jìn)入玻璃體腔后注入藥液，注射完成后拔出針頭輕加壓穿刺孔15 s，再次檢查患者光感及眼壓，應(yīng)用無(wú)菌敷料包扎患眼，每月注射1次，注射3次后改為每季度1次，共治療12個(gè)月。

雷珠單抗組給予眼內(nèi)注射雷珠單抗(瑞士諾華制藥有限公司，批號(hào)：S20170003)治療，取無(wú)菌針頭，抽取0.5 mg/0.05 mL雷珠單抗注射液，然后更換藥品專用注射針頭，注射方法同康柏西普組，每月注射1次，共治療12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)隨訪：采用門診復(fù)診的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為治療后1個(gè)月、3個(gè)月及6個(gè)月，并行光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查，觀察眼部病變改善情況。(2)治療療效：于治療后3個(gè)月根據(jù)患者視力及黃斑中心視網(wǎng)膜厚度改善情況判斷治療療效[5]。顯效：最佳矯正視力提高≥2行，黃斑中心凹厚度變薄>60 μm，視網(wǎng)膜新生血管滲漏情況明顯好轉(zhuǎn)；有效：最佳矯正視力提高7個(gè)字母以上，黃斑中心凹厚度變薄40～60 μm，視網(wǎng)膜新生血管滲漏現(xiàn)象有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：最佳矯正視力無(wú)變化或下降，黃斑中心厚度無(wú)變化或增加，視網(wǎng)膜新生血管滲漏無(wú)好轉(zhuǎn)或增強(qiáng)。(3)OCT檢查：應(yīng)用德國(guó)蔡司Cirrus HD-OCT檢查儀，采用內(nèi)注視法進(jìn)行檢查，掃查患者眼部黃斑區(qū)，自動(dòng)測(cè)定黃斑中心凹1 mm區(qū)域內(nèi)的厚度，即為黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，并對(duì)黃斑中心凹淺層血管密度進(jìn)行分析，觀察OCT圖像，統(tǒng)計(jì)ORT發(fā)生情況(即出現(xiàn)圓形或橢圓形強(qiáng)反射邊界包繞弱反射空間結(jié)構(gòu))，觀察兩組患者治療前及治療3個(gè)月后的ORT形態(tài)變化。(4)比較兩組患者治療前及治療后1個(gè)月、3個(gè)月的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)[6]、CMT、中心凹淺層血管密度及黃斑容積。(5)比較兩組治療前后血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)及VEGF水平，采用免疫速率散射比濁法檢測(cè)患者血清CRP水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清VEGF水平。(6)CNV改善情況：根據(jù)患者治療3個(gè)月后CNV滲漏情況將其分為滲漏停止、減少、持續(xù)、增加、復(fù)發(fā)[7]，減少率=(停止例數(shù)+減少例數(shù))/總例數(shù)×100%。(7)并發(fā)癥：比較兩組患者治療期間眼內(nèi)異物感、球結(jié)膜下出血等并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組治療療效比較

康柏西普組治療總有效率高于雷珠單抗組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療療效比較[n(%)]

2.2 兩組ORT發(fā)生率比較

康柏西普組治療1個(gè)月后ORT發(fā)生率低于雷珠單抗組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組ORT發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 兩組患者BCVA、CMT及黃斑中心凹淺層血管密度、黃斑容積比較

治療后1個(gè)月，康柏西普組的BCVA值大于康柏西普組，CMT及黃斑容積小于雷珠單抗組，黃斑中心凹淺層血管密度低于雷珠單抗組(P<0.05)；治療后3個(gè)月，兩組的BCVA、CMT及黃斑中心凹淺層血管密度、黃斑容積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者BCVA、CMT及黃斑中心凹淺層血管密度、黃斑容積比較

2.4 兩組治療前后CNV滲漏情況比較

兩組CNV減少率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后CNV滲漏情況比較[n(%)]

2.5 兩組治療前后血清CRP及VEGF水平比較

康柏西普組治療后血清CRP及VEGF水平低于雷珠單抗組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清CRP及VEGF水平比較

2.6 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較

康柏西普組術(shù)后并發(fā)異物感、球結(jié)膜下出血各1例；雷珠單抗組術(shù)后并發(fā)異物感、一次性眼壓過高、球結(jié)膜下出血各1例；兩組患者并發(fā)癥總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.85%vs.5.77%，χ2=0.210，P=0.647)。

3 討論

nAMD導(dǎo)致視網(wǎng)膜的色素上皮層漸進(jìn)性萎縮，引起視網(wǎng)膜感光細(xì)胞萎縮丟失，使黃斑區(qū)表現(xiàn)為局部脫色素灶、玻璃膜疣及地圖狀萎縮，從而導(dǎo)致患者視力下降，甚至失明[8]。Chien等[9]研究指出，應(yīng)用抗VEGF藥物3+PRN方案治療nAMD，可改善患者視力?？蛋匚髌帐且环N基因工程重組人融合蛋白，可降低VEGF與受體的解離速率，減輕因視網(wǎng)膜滲漏而引起的炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞外基質(zhì)附著力，抑制新生血管形成，并且其作用靶點(diǎn)相較于雷珠單抗多，對(duì)CC基因型患者視力改善效果較好，進(jìn)而可提高治療療效[10]。本研究中，康柏西普組治療總有效率高于雷珠單抗組，治療后1個(gè)月的BCVA值大于雷珠單抗組，CMT及黃斑容積小于雷珠單抗組，黃斑中心凹淺層血管密度低于雷珠單抗組，說明眼內(nèi)注射康柏西普可提高治療療效，改善患者視力，與Aydin等[11]研究類似。3個(gè)月后，兩組的BCVA、CMT及黃斑中心凹淺層血管密度、黃斑容積對(duì)比無(wú)明顯差異，表明兩種藥物治療nAMD的遠(yuǎn)期療效差異不大。

炎癥反應(yīng)過程會(huì)誘導(dǎo)玻璃膜疣的形成，為新生血管的形成提供分子環(huán)境，與新生血管的形成密切相關(guān)[12]。黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的凋亡與年齡密切相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，凋亡細(xì)胞的數(shù)量會(huì)隨之增多，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)溶酶體系，降低RPE細(xì)胞吞噬、清除代謝產(chǎn)物的能力，殘留的產(chǎn)物會(huì)作為慢性炎癥刺激因子，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，加重視網(wǎng)膜損害[13]。Hasler等[14]研究發(fā)現(xiàn)，較多炎癥介質(zhì)均可產(chǎn)生和釋放促血管生成因子，促進(jìn)新生血管生成，且與患者血清VEGF水平有關(guān)?？蛋匚髌湛勺钄郪EGF所有活性亞型而抑制新生血管形成，可減少黃斑水腫，降低新生血管滲漏，減輕因血管滲漏、水腫引起的炎癥反應(yīng)，并可降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移而導(dǎo)致新生血管破裂，且其對(duì)VEGF的親和力優(yōu)于雷珠單抗，故其改善VEGF的水平強(qiáng)于雷珠單抗[15]。本研究中，康柏西普組血清CRP及VEGF水平低于雷珠單抗組，說明對(duì)nAMD患者給予康柏西普治療，可降低VEGF水平，減輕炎癥反應(yīng)。趙晨皓等[16]研究指出，應(yīng)用康柏西普治療nAMD，可改善患者血清VEGF水平，與本研究結(jié)果基本一致。

nAMD的病因主要為脈絡(luò)膜新生血管引起視網(wǎng)膜滲出、出血及瘢痕形成而導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮代謝功能衰退引起的，持續(xù)水腫會(huì)導(dǎo)致患者視網(wǎng)膜光感受器出現(xiàn)不可逆的損害，影響黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)[17]。鄧呂紅等[18]研究指出，應(yīng)用康柏西普治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)，可改善患者黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)。康柏西普為抗VEGF藥物，可降低毛細(xì)血管通透性，減少血管滲漏，進(jìn)而可減輕視網(wǎng)膜水腫及色素上皮層的脫離，改善黃斑區(qū)局部結(jié)構(gòu)。本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普組治療1個(gè)月后ORT發(fā)生率低于雷珠單抗組，說明應(yīng)用康柏西普治療nAMD，可促進(jìn)黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)恢復(fù)，與上述研究一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，康柏西普組并發(fā)癥發(fā)生率較低，說明對(duì)nAMD患者給予康柏西普治療的安全性較高，與既往研究結(jié)果相同[19]。

綜上所述，康柏西普治療nAMD的近期療效高于雷珠單抗，且能促進(jìn)患者視力恢復(fù)，改善黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)，減少黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度，安全性較高。