肖元元，姚曉祥，朱紀(jì)華，丁昭珩，朱麟玉，武建毅，黃曉東*

(1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院吳淞醫(yī)院內(nèi)科，上海 200940；2.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，上海 200060)

0 引言

消化道腫瘤及女性生殖系統(tǒng)腫瘤是腹腔內(nèi)較為常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤。由于其獨(dú)特的解剖位置，腹腔內(nèi)原發(fā)腫瘤可通過(guò)局部浸潤(rùn)、血行和淋巴轉(zhuǎn)移及腹腔種植轉(zhuǎn)移等多種方式造成腹腔內(nèi)繼發(fā)惡性腫瘤病變，最為常見(jiàn)的為腹水脫落細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性的腹膜轉(zhuǎn)移，該類患者存活期短，生活質(zhì)量差，治療效果欠佳。腹腔灌注化療是較為常見(jiàn)的治療腹腔內(nèi)繼發(fā)及部分原發(fā)惡性腫瘤的方法，熱療亦為新興發(fā)展的腫瘤療法，我科開(kāi)展了紫杉醇腹腔灌注化療聯(lián)合熱療療法，該文旨在探討上述聯(lián)合療法治療腹腔內(nèi)惡性腫瘤的安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集我院腫瘤科2017年4月至2020年8月收治32例腹腔內(nèi)存在惡性腫瘤病變患者(有影像學(xué)或病理學(xué)證據(jù))，其中胃癌24例，食管癌腹腔轉(zhuǎn)移3例，肺癌腹膜轉(zhuǎn)移1例，卵巢癌3例，輸卵管癌1例，，臨床分期均為Ⅳ期，有腹腔積液13例(均找到惡性腫瘤細(xì)胞)，無(wú)腹腔積液19例。男性23例，女性9例。年齡50-88歲，中位年齡69.9歲。病理分型：腺癌25例，鱗癌3例，印戒細(xì)胞癌5例。所有患者治療前血常規(guī)、肝腎功能正常范圍，心電圖正常，KPS評(píng)分≥60分，無(wú)化療禁忌癥。

1.2 藥物及設(shè)備

紫杉醇注射液商品名為泰素(百時(shí)美施貴寶生產(chǎn))。熱療機(jī)器為吉林長(zhǎng)春邁達(dá)公司生產(chǎn)的NRL-002腫瘤熱療機(jī)。

1.3 治療方法

常規(guī)行腹腔穿刺術(shù)，有腹水的患者需先行腹腔穿刺置管引流術(shù)，將腹水盡量抽凈。腹腔灌注治療前90分鐘予生理鹽水250mL+甲基強(qiáng)的松龍40mg靜滴，異丙嗪25mg肌肉注射，后續(xù)予托烷司瓊100mL靜滴，胃復(fù)安肌注，準(zhǔn)備完畢后行腹腔灌注治療。將地塞米松5mg、利多卡因0.1g注入腹腔，250mL生理鹽水中加入紫杉醇注射液90mg行腹腔灌注，整個(gè)過(guò)程持續(xù)約30分鐘，1小時(shí)后及24小時(shí)后分別行熱療治療1次。熱療方法：NRL-002腫瘤熱療機(jī)由皮膚、耳道及直腸3個(gè)測(cè)溫電極監(jiān)測(cè)溫度，控制直腸溫度在40-43℃，持續(xù)約45-60分鐘，達(dá)標(biāo)溫度持續(xù)時(shí)間超過(guò)40分鐘。每1、8、15日行腹腔灌注治療1次，后續(xù)跟進(jìn)熱療治療，每28天為一個(gè)治療療程。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療后1周內(nèi)觀察患者的不良反應(yīng)，包括血液系統(tǒng)、肝腎功能、胃腸道及皮膚反應(yīng)等。不良反應(yīng)的分級(jí)按WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

紫杉醇腹腔灌注化療聯(lián)合熱療治療較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為Ⅰ-Ⅱ度惡心(21.88%)與嘔吐(18.75%)、白細(xì)胞減少(18.75%)及全身乏力(15.63%)，腹痛、皮下硬結(jié)及胃潴留等不良反應(yīng)發(fā)生率較低(表1)。所有患者均無(wú)治療相關(guān)性死亡。

表1 紫杉醇腹腔灌注化療聯(lián)合熱療治療32例晚期腹腔內(nèi)惡性腫瘤患者不良反應(yīng)n(%)

3 討論

許多消化道原發(fā)腫瘤伴有腹膜轉(zhuǎn)移的平均生存時(shí)間為6個(gè)月[1]。大多數(shù)胃癌患者被確診時(shí)已是中晚期，腹膜轉(zhuǎn)移是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[2]，有報(bào)道稱，胃癌患者初診時(shí)的腹膜種植率為14%，中位存活時(shí)間3-6個(gè)月[3]。胃癌的腹膜轉(zhuǎn)移不僅包括腫瘤細(xì)胞遷移、粘附、浸潤(rùn)，上皮間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及血管形成[4]。許多分子信號(hào)通路都在該過(guò)程中有所涉及。Salakura et al研究分析了起源于胃癌和腹腔轉(zhuǎn)移性癌的細(xì)胞系的一個(gè)較全的表達(dá)譜(21168個(gè)基因)，他們發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞粘附(比如整合素α3)、藥物代謝(如Aldo-keto 還原酶家族1)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(如CD9)相關(guān)的24個(gè)基因表達(dá)上調(diào)，17個(gè)與免疫應(yīng)答(CD4)和細(xì)胞循環(huán)(核連蛋白2)相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)[3]。Ge et al通過(guò)對(duì)5例胃癌伴有小腸腸系膜轉(zhuǎn)移的患者研究發(fā)現(xiàn)，血行轉(zhuǎn)移可能是造成腹腔甚至腹膜轉(zhuǎn)移的主要途徑[5]。全身化療能延長(zhǎng)胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者7-10個(gè)月的存活時(shí)間[1]。對(duì)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，雖然鉑類或5-Fu類已被推薦用于伴有腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者的一線化療[6]，但1年存活率僅為16-40.7%，中位存活時(shí)間為3.1個(gè)月-10.6個(gè)月，表明全身化療療效有限[7]。腹膜屏障能阻止全身化療藥物進(jìn)入腹膜，導(dǎo)致腹膜內(nèi)有效藥物濃度低。Tewari et al回顧性了GOG114和172的一項(xiàng)試驗(yàn)，對(duì)比分析了876例腹腔灌注或靜脈使用紫杉類藥物的婦科腫瘤患者，得出三個(gè)主要結(jié)論：腹腔灌注化療患者的存活優(yōu)勢(shì)超過(guò)了10年，腹腔灌注化療對(duì)于肉眼顯著可見(jiàn)的殘存病灶＜1cm的患者有效，能完成6個(gè)療程腹腔灌注化療的患者的生存獲益更高[8]。GOG172研究報(bào)導(dǎo)，BRCA1異常表達(dá)的婦女能夠從腹腔灌注化療治療中增加存活率。腹腔灌注化療地位日益增高，但是由于人們擔(dān)心腹腔灌注化療有較高的毒性反應(yīng)、不便捷、導(dǎo)管并發(fā)癥以及臨床設(shè)計(jì)缺陷，該治療方法并沒(méi)有被廣泛推廣[9]。

腹腔灌注化療是指將高濃度的化療藥物注入腹腔，主要有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)經(jīng)腹腔灌注的藥物可迅速作用于腹膜表面的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病變以及腹腔里的游離腫瘤細(xì)胞；(2)與靜脈化療相比，腹腔灌注化療在腹腔內(nèi)的藥物濃度更高[10]；(3)一些藥物不太容易被吸收進(jìn)入體循環(huán)，使得藥物在腹腔內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，同時(shí)降低了全身毒性反應(yīng)[11]。腹腔灌注化療一大優(yōu)勢(shì)是細(xì)胞毒性藥物注入腹腔后通過(guò)腹膜表面和門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，有望治療肝臟微轉(zhuǎn)移病灶。此外，藥物經(jīng)腹膜腔通過(guò)淋巴管吸收進(jìn)入體循環(huán)中可同步治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病變[12]。腹腔灌注化療療效受影響的因素較多，包括化療藥物的劑量、體積、溶劑種類、技術(shù)(開(kāi)關(guān)腹?fàn)顟B(tài))、腹腔內(nèi)壓力和溫度，腹腔化療周期和腹膜切除范圍[13]。多種化療藥物可被用于腹腔灌注化療，絲裂霉素C常被用于腹腔灌注治療結(jié)直腸或闌尾腫瘤以及假粘液瘤。由于順鉑在治療胃癌、卵巢癌和間皮瘤方面的獨(dú)特的細(xì)胞毒性作用，故順鉑被廣泛用于腹腔灌注化療，但是它的藥代動(dòng)力學(xué)并不如其他化療藥物好?？ㄣK在卵巢癌的化療中療效較高，熱增強(qiáng)效應(yīng)比順鉑好，但是其較低的浸潤(rùn)深度限制了它的臨床應(yīng)用。奧沙利鉑相對(duì)于順鉑而言，在治療結(jié)直腸及闌尾腫瘤方面有更確切的療效。在HIPEC中協(xié)同靜脈使用5-Fu和亞葉酸鈣，奧沙利鉑的活性增強(qiáng)，但由于其副作用較大而限制了臨床應(yīng)用。蒽環(huán)類藥物多柔比星由于其在卵巢癌、胰腺癌、胃癌、間皮瘤和肉瘤方面獨(dú)特的療效，在腹腔灌注化療方面也極為惹人關(guān)注。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星在腫瘤組織中的濃度與腹腔內(nèi)藥物濃度顯著相關(guān)，具體原因不明[12]。多柔比星脂質(zhì)體由于其較好的藥代動(dòng)力及可被腫瘤結(jié)節(jié)更好的攝取而被用于腹腔灌注化療[14]。紫杉烷類藥物紫杉醇和多西他賽在治療卵巢癌、胃癌、間皮瘤等腫瘤方面療效較好，甚至在鉑類藥物耐藥的卵巢癌中，這些藥物都展示了表較高的活性。紫杉醇由于分子量較大，延遲了腹腔的藥物吸收[12]，且其藥物代謝動(dòng)力好，為腹腔灌注化療藥物的不二之選。

熱療針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)以及可增加許多細(xì)胞毒性藥物的療效，使得它成為腹腔灌注化療治療的有效輔助手段。熱療可以加速血液循環(huán)，增加腫瘤內(nèi)局部藥物濃度，使得熱和藥物均勻分布。有關(guān)研究數(shù)據(jù)表明，熱療可以增加腹腔灌注化療藥物的滲透深度，在不改變藥代動(dòng)力學(xué)類型的前提下有效滲透入組織和腫瘤結(jié)節(jié)。熱療加強(qiáng)藥物的活性和增強(qiáng)浸潤(rùn)深度的溫度通常在39℃-40℃以上[12]。對(duì)于僅有腹腔細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性及局限于腹腔淋巴結(jié)的病變的患者，或許可以從腹腔熱灌注化療中獲益最大[15]。對(duì)脂質(zhì)體包被的多柔比星的體內(nèi)外研究均表明，熱療可以增加藥物的釋放，增加腫瘤對(duì)脂質(zhì)體包被的阿霉素?cái)z取，而并非游離的多柔比星，從而提升了藥物的抗腫瘤活性[12]。烷化劑美法侖由于其與熱結(jié)合顯著的協(xié)同效應(yīng)以及治療一系列包括結(jié)直腸和闌尾在內(nèi)的惡性腫瘤的細(xì)胞毒性，是較好的補(bǔ)救性藥物[16]。

該研究選取并探索了紫杉醇聯(lián)合熱療治療晚期腹腔內(nèi)惡性腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)為Ⅰ-Ⅱ度惡心與嘔吐、白細(xì)胞減少及全身乏力，腹痛、皮下硬結(jié)等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，胃潴留等未見(jiàn)，無(wú)治療相關(guān)死亡，毒副反應(yīng)可耐受、預(yù)防并治療。

綜上所述，紫杉醇腹腔灌注化療聯(lián)合熱療治療晚期腹腔內(nèi)惡性腫瘤的毒副作用絕大部分可耐受，該治療方案是可行并安全的。具體臨床療效及患者獲益情況需更大樣本數(shù)據(jù)分析及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪復(fù)查評(píng)估。在該療法的治療基礎(chǔ)上可考慮聯(lián)合不同的靜脈或口服化療藥物，并評(píng)估其安全性和療效，以期為患者帶來(lái)治療獲益的同時(shí)最大程度的減少不良反應(yīng)。