張力文，陳艷榮，尹飛，苑曉超，李志紅(通信作者*)

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院，河北 保定 071000)

0 引言

GDM是一種在妊娠期間發(fā)病或首次被發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重程度不同的糖代謝異常。胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙是目前GDM發(fā)病的主要原因[1]。TPOAb是自身免疫性甲狀腺病(AITD)的特征性抗體之一，幾乎所有橋本甲狀腺炎患者、三分之二的產(chǎn)后甲狀腺炎患者以及75%的Graves甲亢患者都存在TPOAb。TPOAb主要是由甲狀腺中的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生，少部分是由局部淋巴結(jié)或骨髓產(chǎn)生，TPOAb具有抗體依賴介導(dǎo)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性[2]。骨代謝指標(biāo)(25-OH-D、PTH、BGP、CT、PINP、β-CTX)是骨轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成的代謝產(chǎn)物，越來(lái)越多的證據(jù)表明，骨代謝和葡萄糖代謝、免疫系統(tǒng)之間存在相互作用[3-4]。研究表明，GDM和AITD均會(huì)影響孕婦的骨代謝水平。GDM患者產(chǎn)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病率顯著提高[5]，TPOAb陽(yáng)性是骨折發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。GDM伴T(mén)POAb陽(yáng)性可增加孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝的發(fā)病率[7]。本文旨在觀察GDM伴T(mén)POAb陽(yáng)性患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)的變化，預(yù)防GDM伴T(mén)POAb陽(yáng)性患者出現(xiàn)骨代謝疾病，降低妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2018年-2020年秋冬季于保定市第一中心醫(yī)院就診，確診為GDM伴T(mén)POAb陽(yáng)性，與納入標(biāo)準(zhǔn)相符合的孕婦50例設(shè)為觀察組，為排除日照因素的影響，依據(jù)觀察組患者的入組月份選取同時(shí)期于我院產(chǎn)檢的健康孕婦50例為對(duì)照組。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，征得入組孕婦同意并簽署同意書(shū)。

1.2 研究標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠晚期(28～40周)；(2)單胎妊娠；(3)于我院行孕葡萄糖耐量試驗(yàn) (OGTT)，經(jīng)臨床確診為GDM患者，GDM的診斷采用：75gOGTT：5.1mmol/L≤空腹血糖＜7.0mmol/L、OGTT 1h血糖≥10.0mmol/L、8.5mmol/L≤OGTT 2h血糖＜11.1mmol/L，任何一次血糖值達(dá)標(biāo)，即診斷為GDM[8]；(4)患者TPOAb陽(yáng)性、TSH、FT3、FT4水平正常；排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前糖尿病史；②有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)制性脊柱炎等自身免疫性疾?。虎塾泄钦刍蚬琴|(zhì)軟化癥、骨硬化病等骨代謝疾?。虎芷渌谞钕倏贵w異常；⑤存在肝、腎等器官功能損害；⑥既往有重度慢性疾病史、急性感染；⑦近3個(gè)月給與補(bǔ)充維生素D、活性維生素D、鈣劑及其他含鈣藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 資料收集

采集臨床資料，包括年齡、孕周、糖尿病史、體重指數(shù)(BMI)等。

1.3.2 生化指標(biāo)檢測(cè)

采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)、TPOAb、25-OH-D、PTH、BGP、CT。羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)PINP、β-CTX。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，兩組連續(xù)變量比較服從正態(tài)分布且方差齊采用t檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布、方差不齊采用t′檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料服從正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不服從正態(tài)分布的以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

對(duì)兩組的Age、GA、BMI、TSH、FT3、FT4水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 一般資料比較

2.2 血糖比較

觀察組孕婦的空腹血糖為[5.50(5.30，5.73)]、餐后1h血 糖 為[8.30(7.08，9.25)]、餐 后2h血 糖 為[7.50(6.50，8.60)]明顯高于對(duì)照組空腹血糖[5.00(4.90，5.10)]、餐后1h血糖[7.80(7.10，8.30)]、餐后2h血糖[6.80(6.40，7.60)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組的糖化血紅蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 血糖比較

2.3 骨形成標(biāo)記物比較

觀察組孕婦的PINP為(38.33±7.63)高于對(duì)照組(35.42±5.53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)。觀察組孕婦的骨鈣素為(18.67±6.50)高于對(duì)照組(15.79±4.85)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。

2.4 骨吸收標(biāo)記物比較

觀察組孕婦的β-CTX為[0.39(0.31，0.48)]高于對(duì)照組[0.36(0.27，0.41)]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)。

2.5 25-OH-D、CT、PTH水平比較

觀察組孕婦的25-OH-D為[18.70(16.44，22.39)]明顯低于對(duì)照組[20.15(18.32，29.30)]，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。觀察組PTH水平為(42.72±17.15)高于對(duì)照組(36.22±12.36)，差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。觀察組CT水平為[4.59(3.41，8.82)]與對(duì)照組[4.94(3.38，6.35)]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 骨形成標(biāo)記物比較

3 結(jié)論

GDM是妊娠期間發(fā)病率最高的內(nèi)分泌并發(fā)癥，該病在我國(guó)發(fā)病率約為17.50%～18.00%[9]。GDM的初始治療包括改變飲食結(jié)構(gòu)和增加運(yùn)動(dòng)量[10]。孕婦在妊娠期間需要增加鈣的攝入以滿足自身及胎兒的骨骼發(fā)育需求，大部分鈣的積累是孕中晚期完成的[11]。GDM患者飲食習(xí)慣改變后導(dǎo)致鈣、維生素D的攝入更加滿足不了自身及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需求，從而導(dǎo)致孕婦骨代謝異常，進(jìn)一步發(fā)展為骨質(zhì)疏松的發(fā)生[12]。由于糖尿病(DM)患者骨質(zhì)疏松性、骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，骨質(zhì)疏松癥被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥之一，稱為糖尿病性骨脆性[13]。Franke等研究發(fā)現(xiàn)，糖基化終產(chǎn)物(AGEs)可造成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的功能紊亂，增強(qiáng)成骨細(xì)胞的破骨能力，從而導(dǎo)致骨的功能和結(jié)構(gòu)損傷，誘導(dǎo)骨脆性[14]。妊娠期甲狀腺病是妊娠期發(fā)病率僅次于GDM的內(nèi)分泌代謝疾病[9]。研究表明AITD 患者自身的免疫因素與骨代謝的調(diào)控密切相關(guān)[15-16]。

本研究結(jié)果顯示觀察組較對(duì)照組的維生素D水平明顯降低。維生素D是一種作用廣泛的脂溶性維生素，屬于類固醇物質(zhì)，具有調(diào)控鈣磷代謝的作用，近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與許多急慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，如免疫系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、癌癥、心血管疾病和傳染病等。維生素D主要來(lái)源于陽(yáng)光照射。目前維生素D缺乏癥是一種全球性的流行病[17]。據(jù)報(bào)道，妊娠期間孕婦維生素D缺乏癥的發(fā)病率高達(dá)40%，妊娠中晚期，孕婦對(duì)維生素D的需求增加，維生素D更加不足[18]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與妊娠期間胰島素抵抗和糖代謝異常有關(guān)，低血維生素D水平可增加GDM的危險(xiǎn)性，孕期補(bǔ)充維生素D可改善GDM的病情[19]。AITD患者存在低維生素D血癥，且維生素D水平與TPOAb呈負(fù)相關(guān)[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，維生素D與PI3K、GLUT-4 表達(dá)呈正相關(guān)，與PTP-1B 表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充維生素D可改善GDM小鼠的糖代謝及胰島素抵抗[21]。

PINP是骨形成的重要標(biāo)志物，反映成骨細(xì)胞合成骨膠原的能力[22]。β-CTX是骨吸收的重要標(biāo)志物，反映破骨細(xì)胞的骨吸收活性[23]。田璐[30]等研究發(fā)現(xiàn) GDM 患者PINP和β-CTX與正常孕婦相比水平均升高，提示患者骨形成及骨吸收代謝水平均升高。BGP是骨組織內(nèi)非膠原蛋白的主要成分，參與骨吸收的調(diào)節(jié)、基質(zhì)的礦化過(guò)程及成骨細(xì)胞分化[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)BGP通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞增殖，刺激腸促胰素的分泌，降低肌肉和脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的抵抗，增強(qiáng)胰島素的敏感性，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[25-26]。Tabatabaei[27]、李丹[28]、Winhofer[29]的研究均發(fā)現(xiàn)GDM 人群與正常妊娠人群相比較BGP水平明顯升高。Polovina等[31]研究發(fā)現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性是潛在的骨折高風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示觀察組較對(duì)照組的PINP、β-CTX、BGP水平升高，提示GDM伴T(mén)POAb陽(yáng)性患者骨形成及骨吸收代謝水平增加，骨轉(zhuǎn)換水平升高，建議監(jiān)測(cè)骨形成及骨吸收指標(biāo)，預(yù)防骨代謝疾病。

PTH具有維持鈣、磷平衡，調(diào)節(jié)骨形成及骨吸收的作用[24]。本文研究顯示觀察組較對(duì)照組PTH升高。糾其原因可能是，觀察組維生素D水平較對(duì)照組明顯降低，活性維生素D可通過(guò)抑制PTH 基因轉(zhuǎn)錄，減少PTH分泌[24]。GDM組患者血糖升高引起尿糖升高，產(chǎn)生滲透性利尿作用，促使鈣、磷排泄增加，鈣負(fù)平衡導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。甲狀旁腺激素分泌增加刺激破骨細(xì)胞活性，使骨吸收作用增強(qiáng)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。李京京[32]的研究亦表明PTH水平與糖代謝存在交互作用。CT具有調(diào)節(jié)鈣磷代謝，抑制破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖的作用[24]。本文研究顯示觀察組較對(duì)照組的CT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于PTH、CT與GDM及甲狀腺疾病是否存在直接的相關(guān)性，目前尚無(wú)明確定論。研究對(duì)象所處的地域、飲食習(xí)慣對(duì)檢測(cè)影響頗大，為提高研究水平的準(zhǔn)確性，有必要在后續(xù)的研究中控制可變因素，以進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，GDM伴T(mén)POAb陽(yáng)性患者的骨代謝是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程。GDM伴T(mén)POAb陽(yáng)性影響患者維生素D、BGP、PINP、β-CTX、PTH水平。GDM伴T(mén)POAb陽(yáng)性患者需監(jiān)測(cè)骨代謝指標(biāo)，及時(shí)補(bǔ)充維生素D可能有助于預(yù)防骨代謝疾病及不良妊娠結(jié)局。因本研究選取的樣本量較少，具有一定的局限性，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。