梁瑞景，梁瑞凱

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院老年病科；2.河北省第八人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000)

阿爾茨海默病 (alzheimer’s disease，AD) 是臨床上中老年人常見的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病隱匿，進(jìn)行性加重，以異常堆積的老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)為核心病理特征[1]，患者多見認(rèn)知功能障礙、記憶喪失等征象，重者影響日常生活，導(dǎo)致疾病后期自理能力喪失。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為AD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為與腦組織低代謝及低灌注、免疫功能缺陷、神經(jīng)毒性損傷、炎癥反應(yīng)、自由基損傷等有關(guān)[2]。多奈哌齊片是唯一可用于所有階段 (輕度、中度和重度) AD患者的選擇性膽堿酯酶抑制劑，可增加腦組織乙酰膽堿含量，在改善癥狀、延緩疾病發(fā)展方面有一定效果，但并不能有效逆轉(zhuǎn)認(rèn)知缺損、阻止AD的病理進(jìn)程，且副作用較大，單純用藥效果不甚理想[3]。隨著人口老齡化的加重，臨床上老年AD的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，探究安全高效的治療方案是當(dāng)務(wù)之急，備受臨床關(guān)注。近年來，中醫(yī)藥作為治療阿爾茨海默癥的方法之一，具有多靶點(diǎn)、多方位的優(yōu)勢，且不良反應(yīng)小[4]。本研究探討在鹽酸多奈哌齊片應(yīng)用的基礎(chǔ)上，加以復(fù)方蓯蓉益智膠囊和針刺等中西醫(yī)結(jié)合療法治療阿爾茨海默病對(duì)其認(rèn)知功能、精神行為、尿AD7c-NTP及單胺類遞質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2020年1月河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院收治的200例阿爾茨海默病患者為研究對(duì)象，本研究獲得倫理委員會(huì)同意，患者及患者家屬簽署知情同意書。根據(jù)治療方法分為對(duì)照組和觀察組，每組各100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 年齡60～85歲，病程6～35個(gè)月，首次確診患者；(2)符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》[5]、《老年呆病的診斷、辨證分型及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[6]中關(guān)于AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證；(3)經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)診斷確診；(4)患者認(rèn)知功能下降≥6個(gè)月，且伴有反應(yīng)遲鈍，善忘，記憶力減退，語言澀滯，呆滯乏力，辨認(rèn)錯(cuò)亂，雙目無神，表情淡漠，面色晦暗，舌質(zhì)紫黯，有瘀斑，苔薄白，脈弦細(xì)或澀。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中醫(yī)證型不符者；(2)患有嚴(yán)重抑郁癥等其他精神疾病者；(3)合并腫瘤、嚴(yán)重心肺、肝腎功能障礙、血液疾病、內(nèi)分泌疾病、免疫系統(tǒng)疾患者；(4)存在活動(dòng)性癲癇、腦外傷等可能影響認(rèn)知功能的疾病者；(5)藥物禁忌癥、無法耐受針灸、針灸穴位處存在損傷者；(6)其他疾病導(dǎo)致癡呆者；(7)近兩周內(nèi)有服用相關(guān)藥物治療可能影響結(jié)果判定者。兩組在年齡、性別、病程及BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 睡前口服鹽酸多奈哌齊片(重慶植恩藥業(yè)有限公司)，5 mg/次，1次/d，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合針刺治療：(1)復(fù)方蓯益智膠囊(安徽譽(yù)隆亞東藥業(yè)有限公司)，1.2 g /次，3次/d，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。(2)針刺取穴如下：百會(huì)、印堂、上星、太溪、水溝、肝俞、腎俞、懸鐘、大椎、合谷、豐隆、足三里。操作：選用0.30 mm×40 mm一次性毫針，局部穴位常規(guī)消毒后，刺入穴位約1.0～1.5寸，得氣后施以提插捻轉(zhuǎn)平補(bǔ)平瀉法，以患者感局部酸、脹、麻感為度，留針30 min，1次/d，3次/周，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前、治療后采用簡易智能狀態(tài)量表(mini-mentalstateexamination，MMSE)、日常生活活動(dòng)量表(activities of daily living，ADL)分別對(duì)認(rèn)知能力、日常生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。MMSE量表主要包括地點(diǎn)定向力、注意力及計(jì)算力、視空間、即刻記憶、時(shí)間定向力、語言、延遲記憶等7個(gè)方面，共30項(xiàng)題目，總分為0～30分，評(píng)分越低，認(rèn)知障礙越嚴(yán)重； ADL總分100分，根據(jù)患者對(duì)14項(xiàng)日常生活的能力的完成程度給予1～4分評(píng)價(jià)，評(píng)分越高，日常生活能力越好。(2)治療前后采用阿爾茨海默病行為病理學(xué)量表(behavioral pathology in Alzheimer’s disease scale，BEHAVE-AD)[7]對(duì)精神行為癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要根據(jù)情感障礙、焦慮與恐懼、幻覺、日夜節(jié)律紊亂、偏執(zhí)和妄想觀念、行為紊亂等癥狀的嚴(yán)重程度給予0～3分評(píng)價(jià)，評(píng)分越高，精神行為癥狀越嚴(yán)重。(3)治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)ELISA法測定尿阿爾茨海默相關(guān)的神經(jīng)絲蛋白 (AD7C-NTP)含量。(4)治療前后采用熒光分光度法檢測血清中5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT )含量；采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)ELISA測定血清中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)含量。試劑盒購于依科賽生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。(5)記錄用藥過程中胃腸道不適、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效判斷

臨床控制[6]：神志清醒，癥狀、體征基本消失，認(rèn)知功能基本正常，生活可自理，可從事一般社會(huì)活動(dòng)，MMSE量表分值降低率 (治療后MMSE量表評(píng)分-治療前MMSE量表評(píng)分)/治療前MMSE量表評(píng)分×100%)>90%；顯效：患者癥狀、體征明顯改善，認(rèn)知反應(yīng)一般，生活可自理，MMSE量表分值降低率70%～90%；有效：癥狀、體征、認(rèn)知功能等有所好轉(zhuǎn)，MMSE量表分值降低率40%～70%；無效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者有效率比較

觀察組的有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者療效對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者認(rèn)知能力MMSE、日常生活能力ADL評(píng)分比較

治療前，兩組患者的認(rèn)知能力MMSE、日常生活能力ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組的認(rèn)知能力MMSE、日常生活能力ADL評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者認(rèn)知能力MMSE、日常生活能力ADL評(píng)分比較分)

2.3 兩組患者阿爾茨海默病行為病理學(xué)量表(BEHAVE-AD)評(píng)分比較

治療前，兩組患者情感障礙、焦慮與恐懼、偏執(zhí)和妄想觀念、行為紊亂、幻覺及日夜節(jié)律紊亂等BEHAVE-AD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組的情感障礙、焦慮與恐懼、幻覺、日夜節(jié)律紊亂低于對(duì)照組(P<0.05)；但偏執(zhí)和妄想觀念、行為紊亂評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者阿爾茨海默病行為病理學(xué)量表(BEHAVE-AD)評(píng)分比較分)

2.4 兩組患者AD7c-NTP含量比較

治療后3個(gè)月、6個(gè)月，觀察組患者的AD7c-NTP含量均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者AD7c-NTP含量比較

2.5 兩組患者單胺類遞質(zhì)水平比較

治療后，觀察組患者的血清中神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、GABA升高比對(duì)照組更加明顯(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者單胺類遞質(zhì)水平比較

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組患者用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)17(17.00)例,包括胃腸道不適4例，惡心、嘔吐6例，肌肉痙攣2例，頭痛、頭暈5例；觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)7(7.00)例，包括胃腸道不適2例，惡心、嘔吐2例，肌肉痙攣1例，頭痛、頭暈2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030)。

3 討論

AD屬于中醫(yī)學(xué)“善忘”“呆病”等范疇，病位主要在腦，發(fā)病與腎最為密切。患者多因人至老年，臟腑功能漸衰，髓海虧虛、氣血不足，致痰瘀內(nèi)生、痹阻腦竅，腦髓失養(yǎng)而發(fā)[8]。復(fù)方蓯蓉益智膠囊中制首烏專入肝腎，功可滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益精血、生髓健腦；肉蓯蓉長于補(bǔ)腎填精、益精養(yǎng)血；漏蘆滑利通降，為苦寒之品，長于清熱解毒、活血散瘀；荷葉升散清香，功可升發(fā)清陽、散瘀化濕；地龍功可清熱利尿、通經(jīng)活絡(luò)；諸藥合用，升降合宜，補(bǔ)中有瀉，且溫而不燥，補(bǔ)而不滯，共奏益腎填精、健腦填髓、化瘀消濁之效，使腦竅得養(yǎng)，疾病得治。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方蓯蓉益智膠囊能夠通過改善腦組織血液低灌注狀態(tài)、抗氧化、抑制大腦膽堿酯酶的活性等途徑發(fā)揮改善認(rèn)知功能的作用[9]，從而減輕AD患者思維遲鈍、喜怒不定、焦慮、恐懼、健忘等癥狀，改善患者預(yù)后。

針灸療法作為一種傳統(tǒng)的非藥物療法，副作用小、耐受性好，易于接受。相關(guān)研究[10]發(fā)現(xiàn)，通過針刺相關(guān)穴位疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)暢氣血，可多途徑改善AD癥狀。因AD病位在腦，正所謂“頭者精明之府”，本研究取穴以陽經(jīng)和頭頸部為主，百會(huì)為位于頭部督脈的腧穴，印堂、上星均為頭部穴位，針刺之可清利頭目、安神定志、醒腦開竅；太溪是腎經(jīng)原穴，針刺可充養(yǎng)腦髓、補(bǔ)益腎精；肝俞、腎俞針刺可滋補(bǔ)肝腎、填精生髓，充養(yǎng)腦竅；懸鐘為八會(huì)穴之髓會(huì)，針刺可益腎填精、補(bǔ)髓益智；大椎針刺可開竅醒神，補(bǔ)腎生髓；針刺合谷、豐隆可行氣活血、開竅醒腦；足三里為扶正培元之要穴，針刺可調(diào)補(bǔ)脾腎，生化氣血，充養(yǎng)腦髓；諸穴合用，共奏益腎填精、補(bǔ)髓益智、化瘀通絡(luò)、醒腦開竅之功。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[11]證實(shí)，針刺百會(huì)、大椎、足三里穴對(duì)AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力提升有良好效果，可降低AD大鼠海馬組織細(xì)胞內(nèi)β-AP蛋白表達(dá)水平，對(duì)治療AD大鼠有效；同時(shí)，研究[12]顯示針刺可通過降低腦內(nèi)蛋白沉積、增加腦內(nèi)乙酰膽堿含量、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面減輕神經(jīng)元的損傷，促進(jìn)記憶能力的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后AD患者認(rèn)知能力、日常生活能力、精神行為改善均更明顯(P<0.05)，觀察組的有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，說明口服多奈哌齊片基礎(chǔ)上，加用復(fù)方蓯蓉益智膠囊并聯(lián)合針刺治療AD有較好的治療效果。

AD7c-NTP作為從AD患者腦脊液中分離出的一種神經(jīng)絲蛋白，其含量與癡呆程度成正相關(guān)，是AD患者診斷和預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)[13]。本研究AD患者尿液中AD7c-NTP水平有不同程度的升高，證實(shí)AD7c-NTP含量變化與AD病情有關(guān)，與王琳等[14]報(bào)道結(jié)果一致。隨著患者癥狀的好轉(zhuǎn)，尿液中AD7c-NTP水平逐漸降低，以觀察組患者降低程度更明顯，進(jìn)一步說明，與常規(guī)應(yīng)用多奈哌齊片相比，加用復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合針刺更利于降低尿液中AD7c-NTP水平。

大量基礎(chǔ)研究[15]證實(shí)，AD患者認(rèn)知能力、記憶能力、學(xué)習(xí)能力等衰退與神經(jīng)遞質(zhì)的含量密切相關(guān)。5-HT于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布，在參與調(diào)節(jié)機(jī)體學(xué)習(xí)、記憶、睡眠、情感和食欲等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，其含量降低被證實(shí)可一定程度上損傷大腦記憶[16-17]；GABA及其受體的減少會(huì)導(dǎo)致患者的海馬錐體體神經(jīng)元細(xì)胞損傷，影響大腦記憶、學(xué)習(xí)和判斷能力[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血清中5-HT、GABA均呈異常低表達(dá)狀態(tài)，說明AD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能相關(guān)神經(jīng)元退化，從而引起神經(jīng)功能損傷，與張慧敏等[19]報(bào)道結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清中5-HT、GABA升高程度更明顯，提示中西醫(yī)結(jié)合治療更利于提高神經(jīng)遞質(zhì)水平，修復(fù)受損的神經(jīng)元，減輕神經(jīng)功能損傷，從而更利于促進(jìn)AD患者記憶能力、認(rèn)知能力的恢復(fù)。另外，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率更低，提示中西醫(yī)結(jié)合治療可充分發(fā)揮藥針結(jié)合的優(yōu)勢，發(fā)揮聯(lián)合治療效果，更加安全可靠，具有良好的應(yīng)用前景。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療AD具有理想的效果，安全可靠，具有廣闊的應(yīng)用前景，值得臨床借鑒。