張敏，馬衛(wèi)國(guó)，李蓉，邸麗改，李亞，謝傳慶，殷小紅

(西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，1.內(nèi)分泌科；2.眼科；3.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710077)

隨著現(xiàn)代社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展及人民生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率呈快速增加趨勢(shì)。目前，全球糖尿病患病人數(shù)在2017年達(dá) 4.25 億，預(yù)計(jì)2045 年可達(dá)6.29億[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見且嚴(yán)重的微血管病變，因視網(wǎng)膜神經(jīng)元及視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)變性，是糖尿病患者進(jìn)行性視網(wǎng)膜疾病和失明的重要因素[2]。

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)對(duì)組織細(xì)胞有胰島素樣作用，其相對(duì)分子質(zhì)量為7 649×103，是一種單鏈多肽，由肝臟分泌及合成，受生長(zhǎng)激素(GH)調(diào)節(jié)[3]。IGF-1與胰島素同源性升高，IGF-1水平改變與胰島素抵抗及糖尿病發(fā)展有關(guān)。近來(lái)研究[4]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者IGF-1水平低于非糖尿病者，且不論是否存在肥胖，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)都與較低水平的IGF-1相關(guān)。已有研究[5-6]證實(shí)，IGF-1與內(nèi)分泌代謝疾病有關(guān)，且與T2DM的胰島素抵抗也存在相關(guān)性。此外，IGF-1可激活視網(wǎng)膜再生常見的信號(hào)通路[7]，在視網(wǎng)膜中是一種有效的促血管生成因子，其在DR中的作用備受關(guān)注。老年糖尿病患者血清IGF-1下降，故增生性DR患病率低于年輕者[8]。武銀鈴等[9]則認(rèn)為，DR患者血清 IGF-1 水平明顯升高。性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)是一種在肝細(xì)胞內(nèi)合成的糖蛋白，可調(diào)節(jié)血中生物活動(dòng)的性激素濃度和組織細(xì)胞功能。循環(huán)SHBG與全身代謝密切相關(guān)，可預(yù)測(cè)胰島素抵抗和糖尿病[10]。有報(bào)道顯示，SHBG水平低的男性患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)比SHBG水平高的男性高四倍[11]。目前，關(guān)于IGF-1在DR患者中的水平及其與余指標(biāo)的相關(guān)性仍未明確，且鮮見針對(duì)IGF-1與SHBG關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。本研究旨在探討DR患者血 IGF-1、SHBG水平及相關(guān)影響因素，探討其在DR風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年9月至2019年6月于西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的185例T2DM患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否存在視網(wǎng)膜病變分為糖尿病視網(wǎng)膜病變組(DR組，n=87)組和非糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NDR組，n=98)。其中，DR組男性48例，女性39例；年齡(56.09±1.2)歲；病程(14.32±0.78)年。NDR組中，男性46例，女性52例；年齡(55.22±1.36)歲；病程(6.62±0.6)年。另選80名同期口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)血糖正常者作為正常對(duì)照組(NC組)，其中男性37名，女性43名；年齡(53.05±1.69)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病符合2010年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型[12]，DR的診斷依據(jù)全國(guó)眼底病協(xié)作組制定的DR診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。

1.2 方法

所有受試對(duì)象均禁食10 h后清晨空腹肘正中靜脈采血5 mL，其中2 mL于3 000 rpm離心10 min，分離血清并分裝置于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖(FBG)；酶法檢測(cè)血清生化指標(biāo)血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清胰島素及C肽；全自動(dòng)高效液相色譜儀測(cè)定全血糖化血紅蛋白(HbA1C)；ELISA法檢測(cè)血清IGF-1及SHBG水平。OGTT、胰島素及C肽釋放試驗(yàn)的操作方法如下：受試者禁食10 h后采血測(cè)定血糖、胰島素及C肽水平，然后口服溶于250～300 mL水中的75 g無(wú)水葡萄糖粉，再次采血分別測(cè)定服糖后0.5 h、1 h、2 h血糖、胰島素及C肽水平。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法(homeostasis model assessment，HOMA)，公式為：HOMA-IR=[FBG水平(mmol/L)×空腹胰島素(FINS)水平(mIU/L)/22.5]。體重指數(shù)(IBM)的計(jì)算公式為：BMI(Kg/m2)=[體重/身高2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

三組研究對(duì)象一般資料比較，結(jié)果顯示， DR組和NDR組FBG、HbA1c均高于NC組(P<0.05)，且DR組HbA1c高于NDR組 (P<0.05)；NDR組2 h FINS低于DR組和NC組(P<0.05)；NDR組和DR組HDL低于NC組(P<0.05)；DR組和NDR組2 h C肽、TC、LDL低于NC組(P<0.05)，且DR組空腹C肽、TC、LDL低于NDR組(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組空腹血清IGF-1、SHBG水平比較

DR組和NDR組空腹血清IGF-1、SHBG水平低于NC組(P<0.05)，且DR組IGF-1水平低于NDR組(P>0.05)，SHBG水平高于NDR組(P>0.05)。見表2。

表2 各組空腹血清IGF-1、SHBG水平比較

2.3 血清IGF-1、SHBG水平與臨床各指標(biāo)的相關(guān)性

Person相關(guān)分析結(jié)果顯示，IGF-1與空腹C肽、2 h C肽呈正相關(guān)(r=0.327、r=0.207，P<0.05)；與年齡、SHBG、OGTT 2h血糖呈負(fù)相關(guān)(r=-0.275、r=-0.372、r=-0.184，P<0.05)。SHBG與IGF-1、BMI、HbA1c、FBG、空腹C肽、TG呈負(fù)相關(guān)(r=-0.372、r=-0.437、r=-0.214、r=-0.313、r=-0.419、r=0.291，P<0.05)，與年齡、HDL呈正相關(guān)(r=0.232、r=0.407，P<0.05)。

2.4 血清IGF-1水平與SHBG水平的相關(guān)性

以IGF-1為應(yīng)變量，病程、年齡、BMI、空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、HbA1c、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL、SHBG為協(xié)變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，血清IGF-1水平與SHBG水平呈負(fù)相關(guān)(β=-0.321，P=0.017)。見表3。

表3 血清IGF-1水平與SHBG水平的相關(guān)性

3 討論

IGF-1具有促有絲分裂作用，是種多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，具有類似胰島素的作用[14-15]，可調(diào)節(jié)胰腺β細(xì)胞的胰島素分泌[16]，與糖尿病關(guān)系密切。DR屬于細(xì)胞增殖性疾病，故IGF-1作為調(diào)控增殖的細(xì)胞因子可能參與DR的發(fā)生發(fā)展。有研究[8]報(bào)道，在近似的糖尿病患病時(shí)間內(nèi)，老年糖尿病患者的增生性DR患病率低于年輕患者，這可能與老年患者中檢測(cè)到的IGF-1水平降低有關(guān)。

IGF-1可以增加視網(wǎng)膜膠原酶形成，又能促使細(xì)胞增殖，使新生血管形成，進(jìn)而導(dǎo)致增生性視網(wǎng)膜病變出現(xiàn)[17]。有研究者[18]重點(diǎn)評(píng)估了增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)患者視網(wǎng)膜前膜和外周血單個(gè)核細(xì)胞中IGF-1，IGF-1R和IGF-BP3 mRNA的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在視網(wǎng)膜前膜(ERM)中，糖尿病患者的IGF-1和IGF-1R mRNA水平高于非糖尿病患者。為了解IGF-1如何影響DR，本研究測(cè)定了DR組及NDR組患者IGF-1及相關(guān)生化指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者IGF-1水平均較NC組下降，且DR組低于NDR組，提示低水平IGF-1可能在糖尿病視網(wǎng)膜病變中起重要作用。亦有報(bào)道[19]顯示，具有高風(fēng)險(xiǎn)的胰島素抵抗、代謝綜合征及T2DM患者伴有低IGF-1水平。但血清IGF-I水平無(wú)論低還是高，都與胰島素抵抗有關(guān)[20]。IGF-1與胰島素敏感性、FPG、FINS及 HbAlc呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，提示胰島素敏感性、FBG、FINS 與HbAlc可能為 IGF-1水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HDL-C為獨(dú)立保護(hù)因素[21]。Song等[22]則認(rèn)為，T2DM患者IGF-1水平與HDL-C正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，DR組及NDR組血HDL-C低于NC組，但未發(fā)現(xiàn)IGF-1與HDL-C有明顯相關(guān)性，而 IGF-1與空腹C肽及2 h C肽呈正相關(guān)，與OGTT 2 h血糖呈負(fù)相關(guān)，提示隨著血糖升高及胰島功能減退血清IGF-1降低，進(jìn)一步驗(yàn)證了DR患者血清IGF-1水平降低。

低水平的SHBG人群若攜帶SNPrs6259，則易患T2DM[23]。Winters等[24]發(fā)現(xiàn)，人體肝臟組織SHBGmRNA及循環(huán)SHBG水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)。敖娜等[25]研究提示，隨著SHBG水平下降，DR患病率上升，低濃度SHBG可能是DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)，NDR組及DR組SHBG均低于對(duì)照組，且SHBG與HbA1c、FBG、空腹C肽呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，提示低水平SHBG可能參與DR的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)，本研究IGF-1為應(yīng)變量進(jìn)行多元線性回歸分析顯示SHBG進(jìn)入方程，表明IGF-1與SHBG呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，IGF-1與SHBG在糖網(wǎng)病變的發(fā)生和發(fā)展可能具有正向或負(fù)向作用，對(duì)于建立健全DR的預(yù)測(cè)和診斷具有重要檢驗(yàn)價(jià)值。