危 玲，陳 奕

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京 100026)

妊娠期婦女血液處于高凝狀態(tài)直至產(chǎn)褥早期，加之孕晚期增大的子宮壓迫下腔靜脈導致靜脈回流受阻等原因，孕產(chǎn)婦發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)的相對風險較非孕期增加4～5倍[1]，對孕產(chǎn)婦健康造成較大影響，嚴重者危及生命，是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一。西方國家早在十余年前即開始重視孕產(chǎn)婦VTE防治工作，進行了大量研究并制定相應指南及共識，倡導對妊娠期及產(chǎn)褥期女性進行VTE風險評估，并對高危人群進行預防[2-3]，降低了VTE導致的孕產(chǎn)婦死亡率。近年來隨著我國對于高危孕產(chǎn)婦安全管理工作的加強和不斷深化，妊娠相關(guān)VTE越來越受到重視。據(jù)統(tǒng)計，我國妊娠女性VTE發(fā)生率為1.3‰[4]，與發(fā)達國家報道基本一致。然而目前我國相關(guān)研究尚少，妊娠期VTE風險因素尚不明確，缺乏循征醫(yī)學的證據(jù)。因此本研究應用英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(RCOG)關(guān)于《降低妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞疾病發(fā)生風險》指南推薦的評估量表，對我中心妊娠女性在妊娠期及產(chǎn)褥期進行VTE風險評估，試圖了解我國人群的妊娠VTE風險特點，為其預防提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年11月1日至2019年12月31日擬在首都醫(yī)科大學北京婦產(chǎn)醫(yī)院建檔并分娩、自愿參與本研究并簽署知情同意書的孕婦，剔除孕12周之前胚胎停育的孕婦，共入組2344例。

1.2 方法 采用2015年RCOG關(guān)于《降低妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞疾病發(fā)生風險》指南推薦的評估量表[2]分別在早孕期及產(chǎn)褥期對孕產(chǎn)婦進行VTE風險評估，并對高風險孕產(chǎn)婦給予藥物預防。

1.2.1 VTE評估 早孕期及產(chǎn)褥期受試者接受量表評估獲得VTE評分，記錄得分項的風險因素。根據(jù)分值分為低危組(0～2分)、中危組(3分)和高危組(4分及以上)。

1.2.2 VTE預防 我中心借鑒美國胸科醫(yī)師協(xié)會(American College of Chest Physicians,ACCP)2012年制定的《靜脈血栓栓塞、血栓形成傾向、抗栓治療與妊娠指南》[5]及2018年美國血液病學會(American Society of Hematology,ASH)《妊娠期間靜脈血栓栓塞管理》指南[6]制定院內(nèi)妊娠相關(guān)VTE預防標準:(1)既往VTE病史、明確診斷的易栓癥在無禁忌證情況下，自早孕期應用低分子肝素預防VTE，分娩后繼續(xù)應用至產(chǎn)后6周。(2)低危組進行VTE宣教，無特殊干預措施；(3)中危及以上組均行雙下肢血管超聲除外無癥狀下肢深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)。中危組在嚴密監(jiān)測的同時，予以穿戴梯度壓力彈力襪物理預防；(4)高危組進行高危因素分析及出血風險評估:①如無禁忌證，使用低分子肝素(根據(jù)體重計算低分子肝素用量，1次/d皮下注射)預防VTE。②早孕期妊娠劇吐合并脫水、電解質(zhì)紊亂者進行低分子肝素藥物預防；③輕度卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)予以物理預防，重度OHSS予以低分子肝素藥物預防至OHSS治愈后3個月。

1.2.3 VTE的治療 經(jīng)下肢多普勒血管加壓超聲診斷明確DVT者給予低分子肝素抗凝治療，患肢制動，對側(cè)下肢穿梯度壓力彈力襪。近端深靜脈血栓請血管外科會診協(xié)助治療?？梢煞嗡ㄈ邇?nèi)科醫(yī)生會診協(xié)助診治。

2 結(jié) 果

2.1 早孕期評估情況

2.1.1 VTE評估 2344例孕婦接受早孕期VTE風險評估:低危組(0～2分)2284例，其中0分1477例(63.01%)，1分621例(26.49%)，2分186例(7.94%)；中危組44例(1.88%)；高危組16例，4分7例(0.30%)，5分5例(0.21%)，6分4例(0.17%)。

2.1.2 風險因素排序及構(gòu)成比 年齡≥35歲(494例，21.08%)，體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVE-ET)術(shù)后(189例，8.06%)，臥床保胎≥3天(171例，7.30%)，BMI≥30kg/m295例，多胎妊娠84例，吸煙31例，下肢靜脈曲張22例，生產(chǎn)≥3次 15例，家族中一級親屬VTE病史8例，妊娠劇吐6例，OHSS 6例。年齡因素(≥35歲)，IVE-ET術(shù)及臥床保胎≥3天居早孕期前三位高危因素。

2.1.3 高危組風險因素分析及預防 高危組的具體風險因素為:IVE-ET術(shù)后14例(87.5%)，臥床保胎≥3天6例(37.5%)，OHSS 6例(37.5%)，雙胎妊娠5例(31.25%)，明確診斷的易栓癥5例(31.25%)，年齡≥35歲4例(25%)，BMI≥30kg/m23例(18.75%)，妊娠劇吐及合并內(nèi)科疾患各1例(6.25%)。16例高?；颊咧?例使用低分子肝素預防治療，其余10例未予以藥物預防治療，其中包括6例輕度OHSS，嚴密監(jiān)測下未給予低分子肝素治療；1例妊娠劇吐經(jīng)門診輸液治療1天好轉(zhuǎn)，無酮癥及電解質(zhì)紊亂，未給予低分子肝素治療；3例高危因素中含臥床保胎≥3天，予以健康教育，鼓勵適當活動，高危因素去除均未予以低分子肝素預防VTE。

2.1.4 治療 早孕期入組孕婦中正在使用低分子肝素者34例，占1.45%，使用原因包括:降低子宮血管阻力、IVE-ET 1次失敗、IVE-ET術(shù)后保胎、血小板聚集力偏高、D-二聚體偏高等。其中符合RCOG、ACCP等妊娠VTE預防指征或2018年《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國專家共識》[7]推薦低分子肝素使用指征者僅有5例，其他29例均無明確使用指征。

2.2 產(chǎn)褥期評估

2.2.1 VTE評分 早孕期入組孕婦在研究期間共有877例已分娩并接受VTE風險評估:低危組(0～2分)750例(85.52%)，其中0分360例(41.05%)，1分248例(28.28%)，2分142例(16.19%)；中危組3分84例(9.58%);高危組(4分及以上)43例(4.9%),其中4分29例(3.31%)，5分8例(0.91%)，6分5例(0.57%)，7分1例(0.11%)。

2.2.2 風險因素排序及構(gòu)成比 風險因素:擇期剖宮產(chǎn)214例，年齡≥35歲170例，BMI≥30kg/m2144例，產(chǎn)程中剖宮產(chǎn)75例，早產(chǎn)61例，產(chǎn)鉗助產(chǎn)53例，IVF-ET術(shù)后51例，子癇前期35例，多胎妊娠30例，產(chǎn)后出血≥1000ml 10例。擇期剖宮產(chǎn)為產(chǎn)褥期VTE風險因素首位，其次為高齡(≥35歲)和肥胖(BMI≥30kg/m2)。

2.2.3 高危組風險因素分析及預防 高危組43例，其中擇期剖宮產(chǎn)27例(61.36%)，BMI≥30kg/m219例(43.18%)，年齡≥35歲及早產(chǎn)各18例(40.91%)，產(chǎn)程中剖宮產(chǎn)15例(34.09%)，體外受精-胚胎移植術(shù)后14例(31.82%)，雙胎妊娠及子癇前期各13例(29.55%)，死胎4例(9.09%)，產(chǎn)后出血≥1000ml 3例(6.82%)，明確診斷的易栓癥2例(4.55%)，產(chǎn)鉗助產(chǎn)、產(chǎn)程時間≥24h及生產(chǎn)≥3次各1例(2.27%)。所有高危組患者在評估并排除出血風險后使用低分子肝素預防VTE。

2.3 VTE發(fā)病情況 3例患者發(fā)生DVT，2例為妊娠期出現(xiàn)，1例出現(xiàn)在剖宮產(chǎn)術(shù)后，發(fā)病率1.28‰。本研究中無肺栓塞發(fā)生。見表1。

表1 VTE發(fā)病情況

3 討 論

經(jīng)典的Virchow理論認為，靜脈壁損傷、靜脈血流滯緩、血液高凝狀態(tài)是VTE的三大病理基礎。妊娠期及產(chǎn)褥期婦女因為其特有的病理生理改變，VTE發(fā)病率發(fā)生較非孕期婦女增高。孕期DVT如得不到及時的診斷及治療，15%～24%會發(fā)展為肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，PE是發(fā)生猝死的重要原因[8]。西方國家在循證醫(yī)學基礎上制定指南建議應對所有孕產(chǎn)婦進行VTE的風險評估，針對高危人群給予低分子肝素等抗凝治療及機械性預防措施，從而減少VTE發(fā)生風險，改善孕產(chǎn)婦不良結(jié)局。然而我國尚未開展大規(guī)模孕期VTE風險評估，妊娠及產(chǎn)褥期VTE風險因素是否同于西方國家?

3.1 妊娠及產(chǎn)褥期VTE風險因素 本中心研究顯示，早孕期風險評估4分及以上高危人群占比僅為0.68%，而產(chǎn)褥期風險評估高危者上升到了4.90%，產(chǎn)褥期VTE風險明顯高于早孕期，與國內(nèi)外其他研究一致。產(chǎn)褥期婦女除了延續(xù)妊娠期血液高凝狀態(tài)及血流緩慢外，妊娠期并發(fā)癥、分娩和手術(shù)對血管靜脈壁的損傷加重了VTE的病理基礎，因此產(chǎn)褥期VTE風險明顯高于早孕期。Heit等[9]統(tǒng)計了1966年至1995年明尼蘇達州奧姆斯特德縣的孕產(chǎn)婦VTE發(fā)病率約為199.7/(10萬·年)，產(chǎn)褥期婦女的發(fā)病率是妊娠期婦女的5倍[511.2/(10萬·年) vs 95.8/(10萬·年)]。2013年我國廣東地區(qū)報道,133例VTE患者中產(chǎn)褥期發(fā)病109例，占82%，是妊娠期發(fā)病的5.5倍[4]，均證實了產(chǎn)褥期風險高于妊娠期。因此，應高度重視產(chǎn)褥期VTE，通過宣教囑產(chǎn)婦盡早下地活動。針對高危人群，根據(jù)風險因素進行相應預防，避免DVT甚至PE發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，我國妊娠人群VTE風險因素不同于西方國家，早孕期VTE評估前3位風險因素分別是年齡≥35歲、IVF-ET輔助受孕及臥床保胎≥3天；產(chǎn)褥期風險因素前3位分別是擇期剖宮產(chǎn)、年齡≥35歲和BMI≥30kg/m2。而在西方國家，既往VTE病史及易栓癥是妊娠期VTE的兩大危險因素，有VTE病史患者的妊娠期VTE復發(fā)風險增加3～4倍[10]，產(chǎn)后VTE患者中20%～50%存在易栓癥，而遺傳性及獲得性易栓癥均增加了妊娠期VTE的發(fā)生風險[11]。本研究中這兩種高危因素占比極少，分析其原因:(1)東西方人群存在種族差異，我國人群凝血因子V Leiden突變、凝血酶原基因G20210A突變等遺傳因素極為罕見，年輕育齡女性具有既往VTE病史者極少，存在遺傳性因素導致的易栓癥也較少見。我國人群易栓癥中則以獲得性因素，如抗磷脂抗體綜合征等免疫性疾病或合并其他內(nèi)科疾病更為多見。(2)我院為婦產(chǎn)科?？漆t(yī)院，合并癌癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、鐮狀細胞病等嚴重內(nèi)科合并癥者均經(jīng)孕產(chǎn)婦轉(zhuǎn)診體系轉(zhuǎn)至綜合性醫(yī)院救治，這在某種程度上使本研究存在一定偏倚。

隨著我國社會經(jīng)濟發(fā)展、生育觀念的變化以及二胎政策的開放，高齡孕產(chǎn)婦日漸增多，加之輔助生育技術(shù)的不斷提高，高齡及輔助生殖受孕已成為早孕期前兩位VTE風險因素。本研究中，早孕期臥床保胎也成為我國妊娠人群不同于西方國家的一大VTE風險因素，早孕期臥床保胎≥3天占比高達7.30%。這存在醫(yī)患雙方因素，盡管臥床休息在先兆流產(chǎn)的治療中并無證據(jù)支持，但是很多醫(yī)生仍選擇臥床休息作為“保胎”的重要手段。而對于我國孕婦來說，受傳統(tǒng)觀念影響，特別是有既往流產(chǎn)史的女性，更是存在緊張焦慮心理，認為早孕期只有靜臥才能安胎，因此造成早孕期臥床制動比例明顯高于西方國家，增加了VTE發(fā)生風險。剖宮產(chǎn)手術(shù)對血管靜脈壁的損傷加重了VTE的病理基礎，研究也證實了剖宮產(chǎn)術(shù)是VTE的獨立危險因素，剖宮產(chǎn)術(shù)后VTE的發(fā)病率約為3/1000，是陰道分娩的4倍[12]。我國的剖宮產(chǎn)率曾一度居高不下，WHO報道27個國家的平均剖宮產(chǎn)率為25.7%，其中我國剖宮產(chǎn)率最高，為46.2%[13]。近年來促進自然分娩工作的開展普及使剖宮產(chǎn)率逐年下降，本研究中877例產(chǎn)褥期患者中剖宮產(chǎn)分娩289例，剖宮產(chǎn)率為32.95%，但仍高于西方國家。本研究中，剖宮產(chǎn)術(shù)成為產(chǎn)褥期VTE首位風險因素。產(chǎn)婦BMI與孕前BMI密切相關(guān)，是DVT發(fā)生的獨立高危因素，尤其是分娩時產(chǎn)婦BMI≥35kg/m2(OR=1.7，95%CI為1.2～2.5)和≥40kg/m2(OR=2.8，95%CI為1.9～4.1)[14]。我國經(jīng)濟不斷發(fā)展，人民生活水平明顯提高，超重和肥胖人群明顯增加，特別是很多孕婦孕期盲目增加營養(yǎng)，導致體重增長過多，BMI≥30kg/m2成為產(chǎn)褥期VTE第三大風險因素，然而我國人群BMI>40kg/m2的肥胖者相對不多，本研究中僅有2例。2019年Lok等[15]對香港859例剖宮產(chǎn)術(shù)后患者進行了VTE風險評估，超重、高齡、多胎妊娠、肥胖和原發(fā)性產(chǎn)后出血是常見的危險因素，與本研究基本一致。在其他不同于西方國家的VTE風險因素中，我國女性中吸煙者甚少，本研究中31例，占比1.32%，確定妊娠后都未繼續(xù)吸煙。

3.2 VTE的預防 由于VTE存在較高再復發(fā)風險，不同國家指南對妊娠VTE的預防建議均高度重視既往VTE病史，RCOG指南建議所有VTE病史的孕婦均應從早孕期開始進行低分子肝素藥物預防至產(chǎn)后6周。2018年美國婦產(chǎn)科協(xié)會(ACOG)指南建議[3]，有VTE病史，但未在妊娠前進行全面評估的患者，應首先檢測抗磷脂抗體和篩查遺傳性易栓癥，必要時藥物治療需由預防劑量提高到治療劑量。2018年AEH指南[6]建議，對既往無誘因VTE病史的孕婦在產(chǎn)前進行預防性抗凝血治療，而對于凝血因子V Leiden突變、凝血酶原基因突變或蛋白C或S缺乏的婦女，不建議使用產(chǎn)前抗血栓預防來預防首次靜脈血栓栓塞事件。然而我國臨床中有VTE病史的孕婦數(shù)很少，可能與我國既往對VTE重視不足，缺乏相關(guān)篩查評估有關(guān)。且由于種族差異，我國及其他亞裔人群遺傳性因素導致VTE或血栓形成傾向者較少，故本研究中缺乏既往VTE病史及具有遺傳性風險因素相關(guān)病例。

2015年RCOG指南指出，根據(jù)風險評分，若在產(chǎn)前階段評分≥4分，應考慮自早孕期起開始使用低分子肝素預防血栓；評分3分者，應考慮自孕28 周起預防血栓形成。在產(chǎn)后階段若評分≥2分，應考慮產(chǎn)后至少10d內(nèi)預防血栓；若產(chǎn)褥期延長住院(≥ 3d)或再入院應考慮預防血栓形成。然而本中心前期預實驗已顯示產(chǎn)褥期VTE評分≥2分者比例接近30%，如按照RCOG標準VTE評分2分及以上應用低分子肝素預防VTE，在我國臨床現(xiàn)階段較難實現(xiàn)。考慮到我國醫(yī)學技術(shù)及社會經(jīng)濟狀況不同于西方國家，需兼顧醫(yī)療資源、人口、醫(yī)療費用等衛(wèi)生經(jīng)濟學因素以及孕婦對孕期長期用藥的顧慮，我中心結(jié)合我國國情，借鑒2012年ACCP《靜脈血栓栓塞、血栓形成傾向、抗栓治療與妊娠指南》[5]及2018年ASH《妊娠期間靜脈血栓栓塞管理》指南[6]制定院內(nèi)妊娠相關(guān)VTE預防標準(見研究方法部分)。此次研究進一步發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)褥期VTE評分≥2分者達30.67%，故目前我中心仍使用不同于RCOG的產(chǎn)褥期VTE藥物預防標準。早孕期階段并未絕對根據(jù)評分進行預防，對高?；颊叩臅簳r性因素進一步分析，妊娠嘔吐、輕度OHSS予以物理預防，當暫時性因素解除，進行重新評估。對于臥床保胎者，予以健康教育，鼓勵適當下床活動，避免制動。因此本研究早孕期評分≥4分者有10例經(jīng)高危因素分析，未予以低分子肝素預防VTE，后順利分娩，無VTE發(fā)生。產(chǎn)褥期VTE風險評估≥2分者，226例(2～3分)接受機械性預防治療，43例(≥4分)接受低分子肝素藥物治療。

本研究中共3例DVT發(fā)生，2例于妊娠期出現(xiàn)，1例出現(xiàn)于剖宮產(chǎn)術(shù)后，發(fā)生率為1.28‰。此3例患者早孕期風險評估均提示低危，故未予藥物預防治療。剖宮產(chǎn)術(shù)后患者風險評估2分，自術(shù)日給予空氣壓力泵機械預防，于術(shù)后3天出現(xiàn)癥狀經(jīng)超聲診斷。考慮因妊娠期及產(chǎn)褥期VTE發(fā)生率低，目前樣本量不足，尚難評價RCOG評分量表是否適合我國人群及我院預防措施的有效性，有待擴大樣本量進一步研究。本研究中2例病例為孤立性遠端DVT，雖然向近段進展和導致PE的相對風險略低，但處于妊娠期及產(chǎn)褥期特殊時期，也應高度重視。

本研究還顯示，早孕期接受低分子肝素治療的孕婦34例，僅有5例具有明確使用指征，其余29例使用指征均不明確。近年來，隨著輔助生育技術(shù)的不斷發(fā)展及復發(fā)性流產(chǎn)檢查、診治手段的提高，低分子肝素的應用愈加廣泛。雖然我國已出臺《低分子肝素防止自然流產(chǎn)中國專家共識》[7]，指導并規(guī)范低分子肝素的應用，但目前臨床仍存在應用指征不明確、使用劑量及時機隨意等濫用問題，給產(chǎn)科臨床工作帶來了極大的困擾。盡管低分子肝素屬于B類藥物，安全性高，但也有很多不良反應，增加出血等風險，并非保胎藥物。因此，臨床醫(yī)生應嚴格規(guī)范使用，避免超適應證、超大劑量使用，以便更好地保證孕產(chǎn)婦安全。

綜上所述，我國孕產(chǎn)婦VTE風險因素不同于西方國家，遺傳因素明顯少于西方國家，而高齡、臥床保胎、剖宮產(chǎn)術(shù)等風險明顯增多，目前尚無VTE高評分與VTE發(fā)生的相關(guān)性證據(jù)，可能與樣本量不足及VTE發(fā)病率低有關(guān)。目前我國血栓性疾病相關(guān)指南中[16-17]尚無針對我國人群妊娠期及產(chǎn)褥期的VTE風險評估量表推薦，因此如何對我國妊娠人群進行VTE風險評估、是否應完全按照國外指南標準進行VTE預防尚不明確。需要大數(shù)據(jù)、多中心研究，明確我國人群VTE發(fā)生相關(guān)風險因素，制定適合我國的風險評估量表，為進一步進行風險評估及預防性干預提供依據(jù)。同時早孕期低分子肝素的應用存在無明確指征過度治療現(xiàn)象，需進一步規(guī)范。