徐 臻，王 璐，楊琳俐，王武亮，陳志龍，王 倩

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450014)

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)對(duì)化療高度敏感，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)腫瘤委員會(huì)在2000年根據(jù)預(yù)后因素評(píng)分[1]將GTN分為低危GTN(FIGO危險(xiǎn)評(píng)分0～6)、高危GTN(FIGO危險(xiǎn)評(píng)分≥7)。雖然GTN是一個(gè)可治愈的疾病，但是尋求最高的治愈率及最低的副反應(yīng)仍是臨床工作者的目標(biāo)之一。FAV方案[5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)+更生霉素(Actinomycin,ACT)+長(zhǎng)春新堿(Vincristine,VCR)]是我國(guó)治療高危型GTN的經(jīng)典方案之一，然而其副反應(yīng)相對(duì)較重，且隨著更生霉素的持續(xù)缺貨，各醫(yī)療單位紛紛采用其他替代方案。本研究通過(guò)回顧分析采用FPV方案[5-FU持續(xù)泵入聯(lián)合順鉑(DDP)、VCR]和FAV方案治療GTN患者的臨床資料，比較兩種方案的療效及毒副反應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2013年10月至2018年10月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受FPV或FAV化療方案的GTN患者的所有臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)低危型GTN患者中的高評(píng)分(5～6分)、病理類(lèi)型為絨癌(Choriocarcinoma，CC)或β-HCG≥105 U/L的患者；(2)高危型GTN患者；(3)臨床病理資料完整。截止隨訪日期為2019年8月。治療開(kāi)始前，對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的病史采集、體格檢查、盆腔超聲、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能檢測(cè)、血清β-HCG、胸部X線診斷及肺CT檢查。若胸部X片或胸部CT陽(yáng)性者，或出現(xiàn)可疑的顱腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀或體征時(shí)，進(jìn)行腦和肝的CT或磁共振檢查。治療前血β-HCG水平指的是化療當(dāng)天或前1天的數(shù)值。完成治療前評(píng)估后，患者簽署化療前知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 FPV方案:VCR 1～2mg，使用5-FU和DDP前12h靜脈注射；5-FU 23～25mg/(kg·d)于d2～d9持續(xù)靜脈泵入；DDP 20mg/(kg·d)于d2～d9靜脈注射。FAV方案:VCR 1～2mg，使用5-FU和ACT前12h靜脈注射；5-FU 23～25mg/(kg·d)于d2～d6持續(xù)靜脈泵入；ACT 4～6μg/kg于d2～d6靜脈注射。5-FU使用微量化療泵持續(xù)泵入(流速:5ml/h)?；熼g隔(上一療程化療結(jié)束至下一療程化療開(kāi)始)3周。血清β-HCG降至正常后，低?；颊呃^續(xù)鞏固1～2個(gè)療程，高?；颊呃^續(xù)鞏固2～3個(gè)療程。

副反應(yīng)的處理:每次化療前及化療過(guò)程中均給予止吐、護(hù)胃、保肝及保護(hù)口腔黏膜藥物。化療期間，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.0×109/L，則應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子，其他副反應(yīng)對(duì)癥處理?；颊哌M(jìn)行下一療程化療的條件:中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥2.0×109/L、血小板≥75.0×109/L、血紅蛋白≥80g/L、肝腎功能正常。化療副反應(yīng)恢復(fù)后，繼續(xù)按時(shí)給予全劑量化療，如化療副反應(yīng)不能及時(shí)恢復(fù)，則改用其他化療方案。

1.3 療效和安全性 采用血清β-HCG測(cè)定作為療效觀察指標(biāo)。每周測(cè)定1次血清β-HCG水平，連續(xù)4周陰性，則定義為血清學(xué)完全緩解(serologic complete remission，SCR)。經(jīng)連續(xù)2個(gè)療程的治療后，血清β-HCG水平下降未達(dá)1個(gè)對(duì)數(shù)則認(rèn)為此方案耐藥(no response，NR)。SCR的患者在停止化療1月后，再次出現(xiàn)血β-HCG水平高于正常且排除再次妊娠者，定義為復(fù)發(fā)。低?；颊咄Ｖ够煹闹刚鳛?血清β-HCG正常后至少鞏固化療1療程，對(duì)于血清β-HCG下降緩慢、病變范圍廣泛或高?；颊?，血清β-HCG正常后可給予鞏固化療2～3療程?；熎陂g需定期檢測(cè)外周血象以了解骨髓抑制情況，每療程前后均需測(cè)定肝腎功能，以觀察化療藥物對(duì)肝腎功能的影響。對(duì)所有患者均記錄包括血液毒性反應(yīng)及非血液毒性反應(yīng)的發(fā)生情況，對(duì)化療藥物治療的毒性反應(yīng)評(píng)定和分級(jí)采用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所-不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)進(jìn)行分級(jí)和評(píng)估[2]。

1.4 隨訪 化療結(jié)束后，定期監(jiān)測(cè)患者血清β-HCG水平，第1個(gè)月內(nèi)每周監(jiān)測(cè)1次，之后每月監(jiān)測(cè)1次直至1年，第2年每6個(gè)月～1年監(jiān)測(cè)1次至終生。一般于化療停止≥6個(gè)月后方可備孕。通過(guò)門(mén)診或電話隨訪的方式，了解患者化療后月經(jīng)情況和生育情況，隨訪截止時(shí)間為2019年8月，無(wú)失訪患者。隨訪內(nèi)容:血清β-HCG、B超檢查、胸部X片或胸部CT?；颊咴谕瓿苫煱肽旰?，在每次隨訪中均接受問(wèn)卷調(diào)查或電話咨詢，其內(nèi)容包括目前的月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量以評(píng)價(jià)卵巢功能及化療后生育情況及生育結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件，非正態(tài)分布資料采用M(最小值～最大值)表示，其余資料采用例數(shù)及百分比的形式表示。計(jì)數(shù)資料的組間差異采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)量資料的組間差異采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 82例GTN患者的中位隨訪時(shí)間是37個(gè)月(8～70個(gè)月)。FPV組40例患者中侵蝕性葡萄胎(invasive mole，IM)患者36例，絨毛膜癌(choriocarcinoma，CC)患者4例，其中4例入院前有單藥化療失敗史。FAV組42例患者中IM患者38例，CC患者4例，兩組的臨床特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 82例GTN患者的臨床特征[n(%)]

2.2 療效 FPV組:40例患者共接受了184療程化療。FAV組:42例患者共接受190療程化療。FPV組2例高危型IM患者治療失敗:1例為2程FPV方案后血清β-HCG下降不理想，更改為EMA-CO方案2療程后，β-HCG降至正常；1例為3療程FPV方案后血清β-HCG水平未降至正常且復(fù)升，化療間歇期子宮穿孔出血行子宮全切術(shù)，后更改為EMA-CO方案1療程后，β-HCG降至正常。FAV組2例治療失敗:1例CC患者5療程FAV方案后血清β-HCG降至正常，1月內(nèi)再次出現(xiàn)β-HCG輕度升高，給予2療程FAEV(VCR+5-FU+ACT+依托泊苷)后β-HCG下降但尚未降至正常，患者拒絕繼續(xù)化療，隨訪9個(gè)月后死亡；1例IM患者3療程FAV方案后血清β-HCG水平出現(xiàn)拖尾現(xiàn)象，給予1療程依托泊苷+更生霉素后β-HCG降至正常，后給予重復(fù)方案鞏固1療程。兩組的治療情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 安全性及耐藥性 FPV組的1～2級(jí)腹瀉、3級(jí)口腔潰瘍的發(fā)生率低于FAV組，1～2級(jí)惡心嘔吐、肝損害、口腔潰瘍、3級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于FAV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的4級(jí)副反應(yīng)發(fā)生情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 FPV組和FAV組治療情況比較

表3 兩組患者的副反應(yīng)[n(%)]

3 討 論

GTN因其對(duì)化療的高度敏感及理想的腫瘤標(biāo)記物，成為迄今預(yù)后最好的婦科惡性腫瘤之一。隨著化療手段的改進(jìn)及規(guī)范化，初治GTN患者的療效較之前進(jìn)一步提高，低危GTN患者的治愈率接近100%，高危患者可達(dá)80%～90%[3-5]。對(duì)于低危GTN患者中的高評(píng)分(5～6分)、病理類(lèi)型為CC以及血清高水平人絨毛膜促性腺激素(β-HCG≥105U/L)的患者可直接采用聯(lián)合化療以避免其耐藥[5-6]。對(duì)于高危型GTN患者，首選EMA-CO方案或氟尿嘧啶為主的聯(lián)合化療方案作為一線化療方案，其臨床效果相似[7]。既往我們多采用氟尿嘧啶+更生霉素+長(zhǎng)春新堿(FAV)的聯(lián)合化療方案，但因藥物的可購(gòu)性不穩(wěn)定，影響了該方案應(yīng)用的持續(xù)性，因此本研究對(duì)氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案做了相應(yīng)的調(diào)整。

3.1 FPV方案的可行性 VCR屬于細(xì)胞周期M期特異性藥物，可抑制細(xì)胞中微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，還可干擾蛋白質(zhì)代謝，抑制氨基酸在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)和RNA聚合酶活力，從而抑制RNA合成。VCR使大量細(xì)胞停止于分裂中期，為腫瘤細(xì)胞同步化提供了條件。DDP是細(xì)胞周期非特異性藥物，主要作用為抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和錯(cuò)碼，抑制細(xì)胞有絲分裂。5-FU屬于嘧啶類(lèi)抗代謝藥，對(duì)癌細(xì)胞DNA復(fù)制的S期敏感，它的細(xì)胞毒作用主要途徑有兩條:干擾DNA合成和干擾RNA功能，抗腫瘤作用主要源于前一途徑，而毒副作用主要與后者有關(guān)，半衰期短(約15～20min)，需維持足夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定的藥物濃度才有利于殺滅腫瘤細(xì)胞。小劑量順鉑可通過(guò)細(xì)胞膜上的蛋氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，組織蛋氨酸進(jìn)入細(xì)胞使細(xì)胞內(nèi)的5,10,-CH2F4增加，進(jìn)而增加5,10,-CH2F4、5-FU代謝產(chǎn)物及胸腺嘧啶脫氧核苷酸三聯(lián)復(fù)合物的生成，增加5-FU的抗癌作用，三者聯(lián)合用藥有協(xié)同作用，且不會(huì)誘導(dǎo)交叉耐藥[5]。

3.2 FPV方案的療效 本研究中，雖然部分患者有既往化療失敗史，但總體SCR率達(dá)95%(38/40)，與國(guó)內(nèi)一些以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的其他聯(lián)合化療方案的文獻(xiàn)報(bào)道[8-10]總SCR率類(lèi)似(90.24%～94.51%)。Soper等[11]報(bào)道的高危GTN患者EMA-CO方案有效率為71%～78%。本研究中FPV方案治療高危型GTN患者、低危型GTN患者、IM患者、CC患者的有效率與FAV組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明FPV方案的治療效果和傳統(tǒng)FAV方案療效相當(dāng)。

本研究中最常見(jiàn)的副反應(yīng)是消化道反應(yīng)和骨髓毒性。馬曉琳等[8]研究中，32例GTN患者使用5-FU+KSM方案后3/4級(jí)粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為40.63%。俞菊珍等[10]對(duì)74例惡性GTN患者使用5-FU+MTX聯(lián)合方案治療后，惡心嘔吐占89.2%，粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉的發(fā)生率分別為27.0%、8.1%、8.1%。本研究中FPV組的3級(jí)、4級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率為45.7%、0%，F(xiàn)AV組相應(yīng)的發(fā)生率是27.4%、1.1%。由此得出，F(xiàn)PV方案的骨髓毒性較上述方案重，胃腸道毒性較上述方案輕，且大部分3～4級(jí)副反應(yīng)僅是暫時(shí)的，在對(duì)癥處理后，患者耐受性較好，均順利出院。

3.3 微量泵在FPV方案中的應(yīng)用 耐藥或毒副反應(yīng)常常是患者不能繼續(xù)化療或需更改方案化療的重要原因。因此，減少化療副反應(yīng)是評(píng)估臨床療效的重要方面。臨床上稀釋配置的5-FU在72h內(nèi)均具有良好的穩(wěn)定性[12]，這為微量泵的持續(xù)泵入提供了理論基礎(chǔ)。微量泵可使5-FU保持一定的血藥濃度，持續(xù)殺傷不斷增殖進(jìn)入S期的腫瘤細(xì)胞，平穩(wěn)長(zhǎng)效地發(fā)揮抗腫瘤活性。本研究采用微量泵進(jìn)行小劑量5-FU持續(xù)泵入有以下3個(gè)優(yōu)點(diǎn):(1)保持了穩(wěn)定的血藥濃度，更有利于5-FU的抗腫瘤作用；(2)雖然5-FU的給藥劑量與國(guó)內(nèi)一些文獻(xiàn)[4,8,13]5-FU聯(lián)合用藥方案的給藥劑量相當(dāng)，但不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均相對(duì)較低，患者表現(xiàn)出了更好的耐受性；(3)該化療泵是一種可調(diào)式隨身輸注裝置，不影響患者正?；顒?dòng)，與傳統(tǒng)的限速靜滴的方式相比，患者更樂(lè)于接受。余瑛等[14]對(duì)實(shí)驗(yàn)組35例惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者行持續(xù)192h滴注5-FU方案治療，對(duì)照組32例患者常規(guī)滴注5-FU，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的療效更好，胃腸道反應(yīng)、腹瀉、口腔炎的發(fā)生率均較對(duì)照組低。本研究中無(wú)嚴(yán)重惡心嘔吐的發(fā)生，進(jìn)一步表明了采用長(zhǎng)時(shí)間、低濃度持續(xù)靜滴給藥，可顯著提高5-FU這種血漿半衰期短，具有顯著時(shí)間依賴(lài)性的藥物的抗腫瘤特性，療效相同的同時(shí)，降低了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.4 FPV方案的不足及可改進(jìn)之處 5-FU具有治療窗窄、個(gè)體差異大的原因，基于體重(Kilogram,kg)給藥或體表面積(body surface area，BSA)往往不能使患者獲得最佳療效[15]。Kaldate等[16]在一項(xiàng)結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，只有20%～30%的患者5-FU血藥濃度在靶向范圍內(nèi)，40%～60%的患者治療濃度偏低，約10%的患者治療濃度偏高，且易發(fā)生不良反應(yīng)。采用根據(jù)藥動(dòng)學(xué)(Phamacokinetics，PK)進(jìn)行個(gè)體藥量的調(diào)節(jié)，將參數(shù)曲線下面積(area under curve，AUC)的目標(biāo)水平維持在20～30(mg·h)/L，能使患者在達(dá)到最佳治療效果的同時(shí)收獲最小的化療副反應(yīng)[17-18]。Esin等[19]研究表明，AUC>30(mg·h)/L者化療不良反應(yīng)明顯增加?；赑K原理對(duì)5-FU實(shí)施治療藥物檢測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)能使化療患者在療效及安全性方面獲益，可使患者整體存活期明顯延長(zhǎng)，3/4級(jí)不良反應(yīng)得到顯著改善[20-21]。結(jié)合本研究，如以后將血藥濃度的監(jiān)測(cè)納入觀察項(xiàng)目，或基于AUC的給藥方式，進(jìn)一步優(yōu)化5-FU的給藥劑量，可能會(huì)有更加理想的化療效果。 綜上所述，F(xiàn)PV方案的臨床緩解率高，聯(lián)合微量泵可進(jìn)一步降低副反應(yīng)發(fā)生率，患者有更高的耐受性，大多數(shù)毒性反應(yīng)為暫時(shí)性。該方案對(duì)于低危GTN中高評(píng)分(5～6分)、病理類(lèi)型為CC、高HCG水平的患者(≥105U/L)者以及大部分高危GTN患者具有較好的臨床療效。但由于本研究是回顧性分析且樣本量較小，此化療方案的安全性及有效性仍需進(jìn)一步探究。此外，臨床上最常見(jiàn)的給藥方式還是基于體重或體表面積給藥，但是基于PK給藥使藥物濃度位于靶向治療濃度內(nèi)，可能是臨床醫(yī)師的更好選擇。以后有待開(kāi)展更多的臨床研究，使5-FU在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者中找到最適合的AUC靶向濃度，在最佳療效和最小副作用中達(dá)到平衡。