任益達

(華東理工大學 化學與分子工程學院 ， 上海 200237)

0 前言

異噁唑酮衍生物作為一類具有藥理和生理活性的雜環(huán)化合物，是重要的有機合成中間體，被用作為新型的抗精神病藥物，對難治性抑郁癥、精神分裂癥的治療和康復有著較為明顯的療效，且副作用較小等優(yōu)點。4-芳亞甲基-異噁唑-5(4H)-酮衍生物的傳統(tǒng)合成方法通常分兩步進行，乙酰乙酸乙酯先與羥胺反應生成的肟通過環(huán)合生成異噁唑-5(4H)-酮；然后異噁唑-5(4H)-酮與芳醛縮合得到4-芳亞甲基-異噁唑-5(4H)-酮，也可通過β-酮酸酯與羥胺先生成肟，再與醛反應合成。近年來，超聲輻射技術(shù)在有機合成中得到了廣泛的應用。在溫和的條件下，許多反應通過超聲輻射都可以快速、高收率地進行。多組分反應是提高合成效率和分子多樣性的有效途徑，已成為合成化學與多樣性結(jié)合最常用的方法。“一鍋反應”，即在一鍋內(nèi)一步完成原來需要分多步進行的化學反應，該方法無需分離中間產(chǎn)物，減少了后處理過程以及廢物的產(chǎn)生，符合綠色化有機合成的發(fā)展目標[1-2]。

1 反應機理

試驗結(jié)果表明，若芳環(huán)上連有取代基，則該反應受取代基的性質(zhì)影響較大：芳環(huán)上連有供電子基時可以得到很高的產(chǎn)率，而換做吸電子基時的產(chǎn)率較低。根據(jù)反應物和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和反應特性，乙酰乙酸乙酯、羥胺和芳香醛的三組分縮合反應的反應過程如圖1所示。首先，乙酰乙酸乙酯與羥胺反應生成肟5，在此條件下5不易環(huán)化而是分子中的甲基在堿的作用下易失去氫原子形成碳負離子6 ,然后 6 進攻芳香醛的羰基碳發(fā)生Knoevenage縮合反應生成中間體7，隨后7分子內(nèi)脫去一分子乙醇，環(huán)合生成具有閉合共扼體系的縮合產(chǎn)物4。

圖1 反應機理

1.1 傳統(tǒng)方法制備

該合成方法一般都是分步進行的，即先通過乙酰乙酸乙酯與羥胺加熱反應生成肟，然后經(jīng)環(huán)合得到異噁唑-5(4H)-酮，生成的異噁唑-5(4H)-酮再與芳香醛經(jīng)Knoevenagel縮合而得到產(chǎn)物[1-2]。

上述方法有反應時間過長、產(chǎn)率較低、操作步驟復雜和環(huán)境污染等缺點。張英群等[3]對該方法進行了改進，即通過原步驟制得了異噁唑-5(4H)-酮后將其與芳香醛通過固相研磨的方法制得，如圖2所示。

圖2 固相研磨

在固相下反應可有效減少環(huán)境污染，但仍為分步反應，操作步驟仍較復雜，且反應的產(chǎn)率亦不高。

1.2 一鍋法制備

苯甲酰乙酸乙酯與羥胺反應通常很容易得到3-苯基異噁唑-5(4H)-酮，但對于3-甲基異噁唑-5(4H)-酮的制備，反應后需進行多次的萃取、成鹽過程，然后再酸化、萃取等步驟才能得到產(chǎn)物[4]。而三組分一鍋法反應對分離3-甲基異噁唑-5(4H)- 酮中間體的過程進行了簡化，從而優(yōu)化了反應后處理步驟。

1.2.1傳統(tǒng)電加熱套合成方法

將8 mL無水乙醇、4 mmol吡啶和4 mmol鹽酸羥胺依次加入裝有攪拌和回流冷凝器的圓底燒瓶中，加熱攪拌，當開始回流后，緩慢滴加溶有2 mL無水乙醇中的4 mmol 乙酰乙酸乙酯，滴加完后，再加入4 mmol的芳香醛，繼續(xù)回流反應0.5～3.5 h。反應完畢后，冷卻，抽濾，少量冷水洗滌，95 %乙醇重結(jié)晶得到產(chǎn)物[5]。

該方法操作簡單，后處理過程簡便，但在乙醇溶劑中進行而有著反應時間較長，環(huán)境污染等缺點。其反應方程式如圖3所示。

圖3 一鍋法制備3-甲基4-芳亞甲基-異噁唑- 5(4H)-酮衍生物

1.2.2超聲合成法

在圓底燒瓶內(nèi)，加入等量的乙酰乙酸甲酯(4 mmol)、鹽酸羥胺(4 mmol)和吡啶(4 mmol)以及10 mL蒸餾水，攪拌使之均勻混合，放入超聲波清洗器中反應10 min，再加入芳醛(4 mmol)繼續(xù)超聲反應1.5 h。反應完畢，放置過夜，抽濾，用少量冷水和冷的乙醇洗滌濾餅，粗產(chǎn)物用95%乙醇重結(jié)晶即能得到純的產(chǎn)物[6]。

2 實驗方案

本實驗采用超聲合成的方法合成目標產(chǎn)物，查相關(guān)文獻，通過乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸甲酯和一系列的芳香醛做原料合成目標產(chǎn)物，可以得到以下實驗結(jié)果，如表1所示。

由表1可知，以對二甲氨基苯甲醛作為芳醛得到的產(chǎn)率為96%，以苯甲醛為芳醛得到的產(chǎn)率為64%。為比較不同種類的芳醛對合成產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，故擬定如下實驗方案：

表1 超聲波輻射下乙酰乙酸酯、羥胺與芳香醛縮合反應的結(jié)果

乙酰乙酸甲酯(4 mmol)、鹽酸羥胺(4 mmol)和吡啶(4 mmol)和10 mL蒸餾水加入圓底燒瓶中，攪拌混合均勻，放入超聲波清洗器中反應10 min，再加入對二甲氨基苯甲醛 (4 mmol)，繼續(xù)超聲反應1.5 h。反應完畢，放置過夜，抽濾，濾餅用少量冷水和冷的乙醇洗滌，粗產(chǎn)物用95%乙醇重結(jié)晶即可得到純的產(chǎn)物1。其他條件相同，將芳醛改為苯甲醛，進行相同操作得到產(chǎn)物2。將產(chǎn)物干燥、稱重、計算，比較兩次實驗的產(chǎn)率。

3 實驗部分

為研究不同溶劑對本反應產(chǎn)率的影響，選取苯甲醛為原料，采用兩種不同的溶劑(純水和乙醇和水1∶1的溶劑)在超聲條件下使用一鍋法合成3-甲基-4-芳亞甲基-異噁唑-5(4H)-酮。具體的實驗步驟如下：分別稱取0.52 g乙酰乙酸乙酯、0.290 g鹽酸羥胺、0.316 g吡啶于兩只100 mL圓底燒瓶中；向兩只圓底燒瓶中分別加入10 mL水和10 mL 1∶1(體積比)的乙醇溶液作為反應溶劑，充分混合均勻；將兩個反應體系在常溫條件下超聲10 min后，分別加入0.424 g的苯甲醛，再次混合均勻后將其放入超聲水浴鍋中設定反應時常為90 min。在體系反應30、60、90 min時分別對兩個反應體系進行薄層層析。

結(jié)果如下：①純水在30 min時，產(chǎn)物點不明顯，反應幾乎沒有發(fā)生；在60 min時，產(chǎn)物點不明顯，反應幾乎沒有發(fā)生；在90 min時，產(chǎn)物點不明顯，反應幾乎沒有發(fā)生。②1∶1乙醇溶液在30 min時，產(chǎn)物點不明顯，反應幾乎沒有發(fā)生；在60 min時，產(chǎn)物點不明顯，反應幾乎沒有發(fā)生；在90 min時，有清晰的產(chǎn)物點，但是相對于未反應的原料面積較小。

討論后分析得出：以苯甲醛作為原料反應速率緩慢，明顯低于文獻所記載內(nèi)容。因此，繼續(xù)對兩個反應體系進行超聲反應90 min。在反應45 min和90 min分別對兩個體系進行薄層層析。為確定最佳展開液配比，配置1∶1、4∶1、10∶13種乙酸乙酯-正己烷展開液，經(jīng)預實驗，發(fā)現(xiàn)10∶1乙酸乙酯-正己烷展開液的分離效果最佳。

層析的結(jié)果如下：①純水在45 min時，產(chǎn)物點不明顯，反應幾乎沒有發(fā)生；在90 min時，有清晰的產(chǎn)物點，但是相對于未反應的原料面積較小。②1∶1乙醇溶液在45 min時，有清晰的產(chǎn)物點，但是相對于未反應的原料面積較??；在90 min時，產(chǎn)物點明顯，且和原料苯甲醛點大小相近。

通過討論分析后得出：反應在水相中進行的速率極為緩慢，反應3 h才出現(xiàn)產(chǎn)物，在1∶1乙醇作為溶劑中反應速率相對較快，但3 h反應仍未完全。因此，繼續(xù)對兩個反應體系進行超聲反應30 min，而后在60 ℃條件下超聲反應60 min。

在反應45 min和90 min時分別對兩個反應體系進行薄層層析，結(jié)果如下：①純水在45 min時，有清晰的產(chǎn)物點，但是相對于未反應的原料面積較小；在90 min時，產(chǎn)物點明顯，且和原料苯甲醛點大小相近。②1∶1乙醇在45 min時，產(chǎn)物有點明顯，且和原料苯甲醛點大小相近；在90 min時，原料點幾乎消失，反應基本結(jié)束。

由結(jié)果可知：在純水溶劑中，反應進行4.5 h(其中包含在60 ℃條件下加熱反應1 h)后仍有較多苯甲醛殘余，這一點可以通過在圓底燒瓶底部有明顯的苯甲醛固體參與可以觀察到來驗證。在1∶1乙醇溶劑中，反應在加熱之后速度明顯加快，在4.5 h(含60 ℃加熱1 h)后基本反應完全。

將1∶1乙醇溶劑反應體系在空氣冷凝的條件下加熱蒸出其中的乙醇溶劑，此過程進行約10 min。由于蒸出溶劑后得到的產(chǎn)品呈黏液狀，且大部分粘在圓底燒瓶內(nèi)部，無法取出，對殘留的黏液進行重結(jié)晶，最終未得到固體產(chǎn)物。

4 結(jié)論

根據(jù)兩組實驗結(jié)果對比：在常溫條件下超聲反應約4 h，60 ℃超聲反應約1 h后，以水為溶劑的反應體系有大量苯甲醛殘余；而以1∶1乙醇和水為溶劑的反應體系則無明顯苯甲醛剩余，且兩個反應體系均無沉淀產(chǎn)生。本實驗的薄層層析所用展開液使用10∶1乙酸乙酯-正己烷展開液效果最佳。根據(jù)薄層層析的樣品點的分布，兩個體系都有產(chǎn)物生成，其中水相產(chǎn)物點不明顯，而1∶1乙醇和水溶液體系產(chǎn)物點則十分清晰。

綜上所述，以苯甲醛作為反應原料反應速率較低，且可能有副產(chǎn)物生成而導致產(chǎn)率降低。此外，根據(jù)對不同溶劑對于此反應的影響得出以下結(jié)論：以水為溶劑的反應體系相較于1∶1乙醇反應體系反應更困難。