陳 偉

唐山市中醫(yī)院，河北 唐山 063000

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展及人們生活方式及節(jié)奏的改變，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）發(fā)病率逐年升高，已成為嚴重威脅健康的全球公共衛(wèi)生問題，該病的相關(guān)并發(fā)癥嚴重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后［1-2］。研究表明，T2DM 與冠心病等心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)，其發(fā)生心律失常的風險亦大大增加［3］?？ňS地洛屬多種受體阻滯劑，具有抗心律失常和保護心臟功能［4］，近年來受到臨床用藥的廣泛關(guān)注。心律失常屬中醫(yī)學“怔忡”“心悸”“脈結(jié)代”等范疇，其病位在心，以氣陰兩虛證多見，立法方藥以補氣養(yǎng)陰等中藥為主。炙甘草湯出自《傷寒論》，其功效是益氣養(yǎng)陰定悸，主治“脈結(jié)代，心動悸”，具有抗心律失常、抗心肌缺血-再灌注損傷等作用［5］。本研究采用卡維地洛聯(lián)合炙甘草湯治療T2DM 合并心律失常，對患者血清炎癥因子、臨床療效進行分析，為臨床治療糖尿病合并心律失常提供新思路，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇 2017 年 4 月至 2018 年 1 月在唐山市中醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的86 例T2DM合并心律失?；颊?。根據(jù)患者住院順序編號，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組43例。觀察組男18例，女25例；年齡50～78歲，平均（64.32±8.80）歲；病程3～20 個月，平均（8.86±1.10）個月；心功能 NYHA 分級：Ⅱ級 21 例，Ⅲ級 22例；心律失常類型：房性期前收縮17 例，竇性心動過速11 例，室性期前收縮15 例。對照組中男15例，女 28 例；年齡 50～74 歲，平均（64.26±8.76）歲；病程3～17 個月，平均（8.78±1.08）個月；心功能 NYHA 分級 ：Ⅱ級 18 例，Ⅲ級 25 例；心律失常類型：房性期前收縮19 例，竇性心動過速12 例。室性期前收縮12 例；兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合中國2 型糖尿病防治指南（2013 年版）中T2DM 診斷標準［6］者；2）實驗室檢查、心電圖、超聲心動圖等明確診斷為心律失常者；3）本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標準排除：1）其他類型糖尿病者；2）洋地黃中毒、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、感染等引起心律失常者；3）嚴重竇性心動過緩、病竇綜合征、房室傳導阻滯、長Q-T 綜合征等疾病者；4）嚴重肝、腎功能不全及心功能衰竭者；5）中藥成分過敏或卡維地洛不能耐受者。

1.4 治療方法所有患者均針對原發(fā)病治療，積極控制血糖、血壓、血脂等。對照組予卡維地洛片（海南碧凱藥業(yè)有限公司，國藥準字H20020219，規(guī)格：10 mg/片），初始劑量10 mg，每日1 次，根據(jù)血壓、心率情況加量至20 mg，每日1 次，共治療12周。觀察組加服炙甘草湯，藥物組成：炙甘草12 g，生地黃20 g，人參15 g，桂枝12 g，阿膠5 g，麥門冬9 g，麻仁 10 g，生姜 5 片，大棗 10 個。隨證加減：血瘀痰阻加桃仁10 g、三七粉（沖服）5 g；痰濕內(nèi)生加半夏9 g、陳皮15 g、瓜蔞12 g；胸陽不振加制附子6 g、肉桂12 g；血虛陰傷加當歸15 g、熟地黃9 g。每日 1 劑，水煎取汁 300 mL，分早晚 2 次溫服，共治療12周。

1.5 觀察指標

1.5.1 血壓、心率 采用動態(tài)心電圖檢測治療前后血壓［收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）］、心率（heart rate，HR）的變化。

1.5.2 心率變異性及QT離散度 采用Zymed2010+動態(tài)心電分析系統(tǒng)評價心率變異性（heart rate variability，HRV）［全部竇性心搏 RR 間期標準差（standard diviation of NN intervals，SDNN）、RR 間期平均值標準差（standard diviation average of NN intervals，SDANN）、相鄰RR 間期差值均方根（root mean square of the successive normal sinus R-R interval difference，RMSSD）、相鄰NN 之差超過50 ms 百分比（Adjacent NN interval difference 50 ms percentage，PNN50）］及 QT 離散度（QT dispersion，QTd）。

1.5.3 炎癥因子 采集治療前后晨起空腹肘靜脈血3 mL，離心半徑8 cm，3500 r/min，離心10 min，取上層血清于EP 管中，置于-70℃冰箱中待測。采用日立7600 全自動生化分析儀及酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sen-sitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白細胞介素 6（Interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平，試劑盒均購自武漢明德生物科技有限公司。

1.5.4 臨床療效［7］顯效：臨床癥狀、體征消失或基本消失，動態(tài)心電圖提示室性心律失常減少≥90%；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征有所改善，動態(tài)心電圖提示室性心律失常減少≥50%；無效：臨床癥狀、體征、動態(tài)心電圖無變化，甚至惡化加重。

治療有效率=（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.6 統(tǒng)計學方法使用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件分析，計量資料以> 表示，采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，檢驗標準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 血壓、心率兩組治療后SBP、DBP、HR 水平與同組治療前比較，均顯著降低（P＜0.01），且觀察組上述指標較對照組降低更明顯（P＜0.01）。見表1。

2.2 HRV、QTd兩組治療后SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50水平與同組治療前比較，均顯著升高（P＜0.01），QTd 水平顯著降低（P＜0.01）；與對照組比較，觀察組 SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 水平均顯著升高（P＜0.01），QTd水平無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 炎癥因子水平兩組治療后hs-CRP、IL-6、TNF-α水平與治療前比較，均顯著降低（P＜0.01）；且觀察組上述指標較對照組降低更明顯（P＜0.01）。見表3。

2.4 臨床療效對照組顯效15例，好轉(zhuǎn)17例，無效11例，治療有效率74.42%（32/43）；觀察組顯效24 例 ，好轉(zhuǎn) 15 例 ，無效 4 例 ，治療有效率 90.70%（39/43）。兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.267，P=0.023）。

表1 兩組血壓、心率水平比較（）

表1 兩組血壓、心率水平比較（）

注：1 mm Hg≈0.133 kPa；t、P為治療后組間比較統(tǒng)計結(jié)果

組別觀察組例數(shù)43對照組43時間治療前治療后治療前治療后HR（次/min）87.42±12.25 69.38±9.29 87.38±12.26 76.93±10.42 3.546 0.002 t P SBP（mm Hg）158.83±20.82 121.32±15.63 158.69±20.77 132.45±17.63 3.098 0.006 DBP（mm Hg）96.63±12.40 74.14±10.08 96.58±12.37 82.39±10.82 3.658 0.002

表2 兩組HRV、QTd比較（）

表2 兩組HRV、QTd比較（）

注：t、P為治療后組間比較統(tǒng)計結(jié)果

組別觀察組QTd（ms）52.30±7.22 42.88±6.09 52.26±7.19 44.13±6.26 0.939 0.360例數(shù)43對照組43時間治療前治療后治療前治療后SDNN（ms）90.60±12.40 121.36±16.97 90.64±12.36 107.81±14.93 3.931 0.001 SDANN（ms）80.30±10.60 108.32±14.77 80.26±10.58 94.71±12.92 4.548 0.000 PNN50（%）4.10±0.52 8.84±1.23 4.12±0.54 6.24±0.88 11.273 0.000 RMSSD（ms）22.90±3.20 32.59±4.61 22.87±3.17 26.98±3.79 6.164 0.005 t P

表3 兩組血清炎癥因子水平比較（）

表3 兩組血清炎癥因子水平比較（）

注：t、P為治療后組間比較統(tǒng)計結(jié)果

例數(shù)43 43組別觀察組時間治療前治療后治療前治療后對照組TNF-α（ng/mL）1.06±0.14 0.78±0.09 1.05±0.14 0.87±0.10 4.387 0.000 hs-CRP（mg/L）9.32±1.30 3.29±0.44 9.29±1.26 4.88±0.68 12.873 0.000 IL-6（ng/L）18.42±2.60 7.65±1.05 18.36±2.56 10.77±1.48 11.275 0.000 t P

3 討論

T2DM 與心律失常已成為臨床常見病，前者大多同時合并高脂血癥、高尿酸血癥等心血管疾病危險因素，且病程越長，合并心律失?？赡苄栽酱螅?］。目前，關(guān)于T2DM 患者發(fā)生心律失?；疾÷蕡蟮啦槐M一致，MOVAHED 等［9］報道 T2DM 患者發(fā)生心律失?；疾÷始s為14.9%～33.5%。研究表明，T2DM 患者發(fā)生心律失常類型最常見的是房性期前收縮和竇性心動過速［10］，同時佐證了T2DM 患者機體代謝紊亂，能夠危害心臟傳導系統(tǒng)，增加心律失常發(fā)生幾率。研究表明［11］：機體糖、脂代謝異常致使微血管及心肌發(fā)生病變，使心肌發(fā)生局灶性纖維化，從而影響心肌傳導系統(tǒng)；糖類代謝異常加速左室肥厚，最終引起心動過速性心肌?。谎遣▌訒箼C體多元醇旁路代謝加強，誘發(fā)糖尿病神經(jīng)病變，以自主神經(jīng)病變?yōu)樽畛Ｒ?，交感神?jīng)代償性功能亢進，而迷走神經(jīng)活性降低，增加了心律失常發(fā)生的風險［12］。提示在T2DM 臨床治療中，不但要控制血糖達標，還要治療患者的高血壓、脂質(zhì)代謝異常等，做到及早預(yù)防，全面治療，從根本上預(yù)防心律失常和心源性猝死。

卡維地洛屬第三代β受體阻滯藥物，無內(nèi)源性擬交感活性，幾乎不影響糖、脂代謝，并兼有α1、β1、β2受體阻斷作用［13］，此外還有鈣通道阻滯、抑制平滑肌細胞增殖、抗炎、抗氧化等作用。α1受體阻滯作用能夠使平滑肌松弛，擴張血管，極大降低血管壁壓力，從而使外周阻力降低，進一步減輕心臟負荷，同時能夠減少后除極和觸發(fā)活動。β受體阻滯作用能夠調(diào)節(jié)過度亢進的交感神經(jīng)興奮引起的神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，減小心肌纖維化和心室重構(gòu)的不良影響，能夠降低HR，從而預(yù)防或減輕心肌缺血，具有抗心律失常作用［14］。另外，卡維地洛能夠顯著降低受損心肌代謝，促進心肌細胞的修復(fù)，并在一定程度上減少且逆轉(zhuǎn)起搏沖動傳導系統(tǒng)的損害［15］。由此可見，卡維地洛具有抗缺血、抗心律失常、減緩心室重塑等作用。大劑量卡維地洛有一定鈣離子拮抗作用，能夠顯著降低心臟環(huán)磷酸腺苷水平，從而減少復(fù)雜性室性心律失常乃至心源性猝死發(fā)生，且不同程度地減輕心律失常［16］。

炙甘草湯又名復(fù)脈湯，出自東漢張仲景《傷寒論·辨太陽病脈證并治篇》：“傷寒，脈結(jié)代，心動悸，炙甘草湯主之”。方中重用生地黃為君藥，滋陰養(yǎng)血、充養(yǎng)心脈；輔以炙甘草、人參為臣藥，益心氣以定悸；阿膠、大棗充養(yǎng)心血；麥門冬、麻仁滋心陰；桂枝、生姜辛行溫通，溫心陽，通血脈，使諸藥滋而不膩，俱為之佐；加酒煎服，借其辛熱，溫煦血脈，加強藥勢，用之為使。該方氣血陰陽并補，且滋補中寓有溫通之力，使其滋而不膩，溫而不燥，使氣血充足、陰陽調(diào)和［17］，則心動悸、脈結(jié)代，皆得平?；A(chǔ)研究表明，炙甘草湯能夠有效調(diào)節(jié)血壓、心率等血流動力學指標，還能延長心律失常的潛伏時間，縮短其維持時間，且能夠降低hs-CRP 水平，抑制TNF-α 的持續(xù)高表達，從而減少再灌注心律失常發(fā)生。此外，炙甘草湯能夠呈濃度依賴性的抑制L 型鈣離子通道電流，抑制外向鉀電流使動作電位時程延長，從而減少跨壁復(fù)極不均性及跨壁折返微環(huán)路的形成，最終抑制惡性心律失常的發(fā)生［18］。隨著現(xiàn)代醫(yī)學不斷發(fā)展，大量臨床報道及實驗研究證實，在多種心律失常的中醫(yī)治療中均可使用炙甘草湯［19］。

心律失常往往誘導心室肌難以同步收縮，且引起心臟房室收縮順序異常，致使出現(xiàn)血流動力學變化［20］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者SBP、DBP、HR 水平均降低，但觀察組下降更加顯著，表明炙甘草湯聯(lián)合卡維地洛能夠有效維持血壓、心率的穩(wěn)定，使其保持較低狀態(tài)，減少外周阻力，從而減輕心臟前后負荷。HRV 可反映自主神經(jīng)系統(tǒng)活性和評估心臟交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)張力及平衡性，是預(yù)測心臟性猝死和心律失常事件的一個有價值的指標［21］。本研究結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組SDNN、SDANN、RMSSD、PNN50 水平均顯著較高，說明炙甘草湯聯(lián)合卡維地洛能夠改善T2DM 合并心律失?；颊咦灾魃窠?jīng)功能。hs-CRP 是目前公認預(yù)測心血管疾病預(yù)后的重要因素，T2DM 合并心律失?；颊唧w內(nèi)IL-6、TNF-α 水平亦相對偏高，同時也會促使hs-CRP水平升高。病變過程中，hs-CRP能夠與脂蛋白結(jié)合、激活補體系統(tǒng)，從而影響心肌細胞功能，甚至導致心肌細胞凋亡。炎癥因子可直接影響心肌膜電位平衡，致使心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，促使心肌間質(zhì)纖維化，形成折返波，誘發(fā)心律失常［22］。這就要求在治療心律失?；颊吲R床癥狀的同時須有效控制炎癥因子水平，盡可能降低心肌細胞凋亡的風險。本研究結(jié)果亦顯示，與對照組比較，觀察組血清 hs-CRP、IL-6、TNF-α 水平較低，治療有效率較高，進一步提示炙甘草湯聯(lián)合卡維地洛治療T2DM合并心律失常療效確切。

綜上所述，炙甘草湯聯(lián)合卡維地洛能夠提高T2DM 合并心律失常的臨床療效，使患者心臟自主神經(jīng)功能趨于平衡，降低炎癥因子對心肌的損傷，提高預(yù)后水平，對T2MD 合并心律失常起到積極的治療作用。