蔡園園 ，張朱青，潘 揚，馬麗亞△

1 河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002；2 河南中醫(yī)藥大學(xué)

先兆流產(chǎn)是妊娠早期常見病之一，以妊娠期陰道出血、伴或不伴下腹疼痛為主要癥狀，可發(fā)展為難免流產(chǎn)［1］。先兆流產(chǎn)在世界范圍內(nèi)的發(fā)生率大約在20%～25%，且先兆流產(chǎn)的不良妊娠率達(dá)到29%［2］。其歸屬于中醫(yī)學(xué)“胎漏”“胎動不安”等范疇。

張大偉教授是全國名老中醫(yī)藥專家龐清治學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承人，他繼承了龐氏婦科之精髓。張大偉教授從事中醫(yī)臨床工作30 余年，結(jié)合自身臨床體會，形成了一套獨特的理論，對先兆流產(chǎn)的中藥治療頗有心得。他主張從“清熱”出發(fā)治療，以“清熱止血、養(yǎng)血安胎”為治則大法，并根據(jù)患者不同癥狀，靈活加減，療效顯著。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘探索張大偉教授治療先兆流產(chǎn)的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源本研究中75例患者均為2016年12 月至2018 年12 月在河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院張大偉教授門診就診，且被確診為先兆流產(chǎn)的患者。共選取張大偉教授治療此類患者的有效中藥處方164張。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合中醫(yī)胎漏、胎動不安診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］及西醫(yī)先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］者；2）處方名稱信息記錄清晰完整；3）處方時間為2016年12月至2018年12月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）確診為異位妊娠者；2）合并有心、腦、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病者；3）同時應(yīng)用激素類或其他類型藥物而影響結(jié)果判定者。

1.4 數(shù)據(jù)錄入將篩選的處方基本信息錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）軟件中“臨床采集”模塊，為確保原始數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，均由雙人同時審核錄入，審核無誤后保存。

1.5 藥物名稱規(guī)范根據(jù)普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》記錄的中藥正名，對處方中所有中藥名稱加以規(guī)范。

1.6 數(shù)據(jù)處理方法應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）中數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，主要通過“組方規(guī)律”“頻次統(tǒng)計”“新方分析”三個板塊，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次對164 首方劑所涉及的藥物進(jìn)行“藥物頻次分析”，顯示共有64 味藥，處方中使用次數(shù)在前30次的共有21味，其中使用次數(shù)前十位的藥物依次是：甘草、茯苓、金銀花、紫蘇梗、蒲公英、山萸肉、續(xù)斷、山藥、黃芩、知母。（頻次=頻數(shù)/方劑總數(shù)×100%，本研究方劑總數(shù)為164）。見表1。

表1 藥物頻次分析

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)讀后，設(shè)置支持個數(shù)為82（支持度＞50%），置信度為0.9，點擊用藥模式，觀察核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，得到123 組核心藥物組合及11 味藥物（蒲公英、黃芩、山萸肉、知母、續(xù)斷、金銀花、紫蘇梗、茯苓、山藥、荷葉、甘草），見圖1。其中排列前50 的藥物組合頻次，見表2。中藥之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度=1），見表3。

圖1 核心組合網(wǎng)絡(luò)展示（支持個數(shù)82，置信度0.9）

表2 前50的藥物組合頻次（支持個數(shù)：82，置信度0.9）

續(xù)表2

表3 規(guī)則分析

續(xù)表3

2.3 基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 藥物間關(guān)聯(lián)度分析 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度在數(shù)據(jù)分析中選定“新方分析”對處方中藥物之間進(jìn)行關(guān)聯(lián)度、藥物核心組合和新處方分析。結(jié)合臨床及對不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將相關(guān)度設(shè)為6，懲罰度設(shè)為2，然后點擊“聚類”，進(jìn)行聚類分析，得到164張?zhí)幏街?4味藥兩兩間的關(guān)聯(lián)度1883 條，降序列出關(guān)聯(lián)系數(shù)大于0.03的組合，見表4。

表4 藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.3.2 藥物核心組合 以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，用相關(guān)度和懲罰度為約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，得到藥物核心組合6 組，見表5。通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到候選新處方3首，見表6。網(wǎng)絡(luò)展示圖，見圖2。

表5 藥物核心組合

表6 基于熵層次聚類的新處方

圖2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法的新處方

3 討論

先兆流產(chǎn)歸類于中醫(yī)學(xué)“胎漏、胎動不安”范疇，病因可分為腎虛、血熱、血虛、氣虛、癥瘕、外傷傷胎等。從大量的研究中我們發(fā)現(xiàn)目前中醫(yī)藥治療先兆流產(chǎn)多以補腎為主，但從臨床實際看，熱證之自然流產(chǎn)也不少見。張大偉教授對胎前之熱尤為重視，認(rèn)為“熱”是導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的基本病因。張大偉教授常結(jié)合婦女生理特點加以分析，婦女孕后陰血下注沖任以養(yǎng)胎元，人體陰血有限，聚以養(yǎng)胎，易使機體陰血偏虛，陽氣偏旺，則血熱內(nèi)生。或因七情內(nèi)傷郁而化熱，或房事過多致相火上炎；熱邪直犯沖任、子宮，熱擾沖任，迫血離經(jīng)下走發(fā)為胎漏，內(nèi)擾胎元致胎動不安。此外，孕后胎兒逐漸長大，腹中增一物影響氣機的升降出入，氣機失調(diào)導(dǎo)致氣滯，氣行則血行，氣滯則氣血失調(diào)，運行不暢，胞脈受阻，同時氣機失調(diào)也易引起痰濕內(nèi)停、血瘀內(nèi)阻使胎元失養(yǎng)而不固，隨發(fā)為胎漏、胎動不安；虛主要與臟腑腎、肝、脾、胃有關(guān)。腎藏精，主生殖，胞脈系于腎，腎虛則腎精匱乏，胎失所養(yǎng)。或腎氣虛弱，胎失所系，胎元不固；肝藏血，沖脈隸屬于肝，女子以肝為先天，肝臟疏泄有序，則脾腎等臟腑功能就能正常有序，沖任調(diào)和，氣血通暢，則胎元穩(wěn)固。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾主中氣而統(tǒng)血，脾虛則氣血生化乏源，胎失所養(yǎng)，因此，張大偉教授提出“熱、滯、虛”是先兆流產(chǎn)的主要病因病機。

本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析了張大偉教授治療先兆流產(chǎn)處方的用藥規(guī)律。從出現(xiàn)的高頻次藥物來看，張大偉教授治療該病的常用中藥種類為清熱藥、理氣藥、健脾補腎藥。其中，清熱藥所占比例最高。如高頻藥物中的“黃芩”，《滇南本草》云其“上行瀉肺火，下行瀉膀胱火，（治）男子五淋，女子暴崩，調(diào)經(jīng)清熱，胎有火熱不安，清胎熱，除六經(jīng)實火實熱”；丹溪朱氏言：“黃芩、白術(shù)乃安胎圣藥，俗以黃芩為寒而不敢用，蓋不知胎孕宜清熱涼血，血不妄行，乃能養(yǎng)胎，黃芩乃上、中二焦藥，能降火下行，白術(shù)能補脾也”；《藥品化義》載其能治“血熱崩中，胎漏下血”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芩的殺菌作用很強，能清熱鎮(zhèn)痛、抗病毒［5］、抗氧化、抗菌、抗氧化、清除自由基；同時還能保護(hù)心腦血管、消化、免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)，所以能明顯提高對胎動不安、濕熱下痢、高血壓、動脈硬化等疾病的治療效果［6］。黃芩乃清熱安胎圣藥，故方中必重用。以藥測證，提示“熱”為本病的主要致病因素。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則得到一首核心處方，含11 味核心藥物：蒲公英、黃芩、山萸肉、知母、續(xù)斷、金銀花、紫蘇梗、茯苓、山藥、荷葉、甘草。金銀花、蒲公英、知母、黃芩清熱安胎；紫蘇梗理氣和胃安胎；續(xù)斷、山萸肉補腎安胎；山藥、茯苓健脾養(yǎng)血；荷葉升陽止血，以維持胎元正常位置；甘草調(diào)和諸藥。全方合用，共同達(dá)到清熱安胎、養(yǎng)血止血的功效。

基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析顯示，知母-旱蓮草的關(guān)聯(lián)度較高?！爸浮?，《本草綱目》中記載其能：“安胎，止子煩，辟射工溪毒”；現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)知母能抑制血小板血栓的形成［7］、改善老年癡呆［8］、抗腫瘤、降血糖、抗炎［9］。張大偉教授常取其滋陰清熱之意［10］，正如龐老所言：“知母一味藥，古稱為‘一母丸’治療妊娠腹痛效果極佳?！彼鞛榘蔡シ街谐Ｓ盟幬镏?。旱蓮草，甘、酸，寒。歸腎、肝經(jīng)。具有滋補肝腎，涼血止血的功用。兩者合用，共奏清熱涼血、養(yǎng)陰止血之效。

以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，以相關(guān)度和懲罰度為約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，得到藥物核心組合6 組，進(jìn)一步演化出3個新方。新方1 中，砂仁，辛、溫，入脾、味、腎經(jīng)，具有化濕開胃、溫脾止瀉、理氣安胎的作用。升麻，甘辛微苦，涼，入肺、脾、胃經(jīng)，具有升陽，發(fā)表，透疹，解毒的作用。知母，苦、甘、寒，歸肺、胃、腎經(jīng)，具有清熱瀉火，生津潤燥的作用。陳皮，苦、辛，溫，歸肺、脾經(jīng)，具有理氣健脾化痰的作用。此方可用于脾虛氣滯，血熱內(nèi)動引起的胎漏、胎動不安。新方3 中，荷葉，苦、平，歸肝、脾、胃經(jīng)。能升發(fā)清陽、涼血止血、清熱解暑，能升陽止血安胎。砂仁，辛、溫，入脾、味、腎經(jīng)，具有化濕開胃、溫脾止瀉、理氣安胎的作用。炒白芍，入肝、脾經(jīng)能養(yǎng)血柔肝、緩急止痛、斂陰止汗，炒用藥性更加和緩。宋艷麗等［11］用壽胎丸合芍藥甘草湯，治療40 例先兆流產(chǎn)患者20 天后，總有效率為92.5%?，F(xiàn)代藥理研究表明［12］，白芍的有效成分可能通過抑制白細(xì)胞素-2，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的作用。黃芩，瀉火解毒、清熱燥濕、止血、安胎。白術(shù)，燥濕利水、健脾益氣、止汗、安胎。黃芩得白術(shù)，安胎也。正如《丹溪心法》中記載：“產(chǎn)前安胎……白術(shù)、黃芩為要藥也。”《產(chǎn)乳集驗方》中記載，用“知母一兩，洗焙為末，棗肉丸彈子大。每服一丸，人參湯下?！敝稳焉镒訜?，因服藥致胎氣不安，煩不得臥者。此方用于熱盛傷津、脾虛氣滯引起的胎漏、胎動不安。

本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)，達(dá)到多維度、多層次數(shù)據(jù)的融合與關(guān)聯(lián)［13-14］，挖掘張大偉教授治療先兆流產(chǎn)的用藥規(guī)律：清熱、理氣、健脾補腎是先兆流產(chǎn)的三大用藥原則，清熱之法為重中之重。雖然藥味少，但組方精煉，體現(xiàn)了張大偉教授治療先兆流產(chǎn)的整體觀念及靈活配伍的精髓，為傳承和充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢提供了參考思路。但本研究也存在不足，由于時間有限，僅為小樣本觀察，可能會存在抽樣誤差，造成研究結(jié)果的偏倚，且數(shù)據(jù)規(guī)范和數(shù)據(jù)處理方法也存在局限。希望以后隨著病例的積累，樣本量的擴大，能夠進(jìn)一步更深入、全面地整理和總結(jié)張大偉教授治療先兆流產(chǎn)的經(jīng)驗，有效地指導(dǎo)臨床實踐。