劉曉鶯 黃蘭芳 謝榕緯

福建省福州市婦幼保健院(350007)

妊娠合并甲狀腺功能減退是一種妊娠期常見內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，發(fā)病率為1%～2%且近年呈上升趨勢[1]。可造成孕母全身性代謝減低、細(xì)胞間糖性沉淀，可能導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良影響[2]；可導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育受限、神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷、胎兒窘迫、胎盤異常等影響，嚴(yán)重威脅胎兒或新生兒健康[3-5]。及時(shí)干預(yù)尤為重要。左甲狀腺素是臨床治療妊娠合并甲狀腺功能減退的常用藥，但使用劑量仍存在較大爭議[6]。本研究觀察了不同劑量左甲狀腺素治療妊娠合并甲狀腺功能減退的療效及對妊娠結(jié)局的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究獲得院倫理委員會審核批準(zhǔn)，選取本院2019年3月-2019年12月收治的118例妊娠合并甲狀腺功能減退患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢測等均符合妊娠合并甲狀腺功能減退診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②自然且單胎妊娠；③對本研究所用藥物不過敏、可耐受；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠前患有甲狀腺疾??；②近期接受激素治療、其他甲狀腺疾病藥物治療等；③合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、重要臟器功能障礙性疾病等；④多胎妊娠、非自然妊娠；⑤依從性差，無法配合完成研究或中途退出研究。

1.2 治療方法

118例均給予口服左甲狀腺素鈉片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司，25μg/片)治療。根據(jù)患者病情所需用藥劑量不同分組。低劑量組起始劑量25μg/d，2周后增加25～50μg/d，最終維持劑量50～75μg/d；高劑量組起始劑量50μg/d，2周后增加50～75μg/d，最終維持劑量100～125μg/d。兩組均連續(xù)治療至8周，采集空腹靜脈血檢測相關(guān)指標(biāo)，隨后繼續(xù)治療至分娩。

1.3 檢測及觀察指標(biāo)

采集兩組治療前后血清空腹靜脈血：①甲狀腺功能指標(biāo)，熒光免疫法檢測血清甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平，德國西門子ADVIA Centaur XPT全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司；②血脂代謝指標(biāo)，氧化酶法檢測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，羅氏cobas c311全自動生化分析儀及其配套試劑盒；③血糖代謝指標(biāo)，空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等血糖代謝指標(biāo)。觀察兩組治療期間發(fā)生心悸、嘔吐、惡心、頭暈、失眠多汗等不良反應(yīng)情況，記錄妊娠結(jié)局。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

低劑量組59例，年齡(27.4±3.1)歲(22～34歲)，孕次(1.9±0.7)次(1～4次，產(chǎn)次(1.0±0.4)次(0～3次)，體質(zhì)指數(shù)(23.7±2.9)kg/m2(22.2～28.9kg/m2)，確診孕周(20.8±3.4)周(15～25周)；高劑量組59例，年齡(28.0±3.2)歲(22～35歲)；孕次(1.8±0.7)次(1～4次)，產(chǎn)次(1.0±0.4)次(0～3次)，體質(zhì)指數(shù)(23.7±2.9)kg/m2(22.4～28.6kg/m2)，確診孕周(20.9±3.5)周(15～26周)。兩組基線資料無差異(P>0.05)。

2.2 治療前后甲狀腺功能指標(biāo)

兩組治療前血清TSH、FT3、FT4水平均無差異(P>0.05)；治療后高劑量組血清TSH低于低劑量組，F(xiàn)T3、FT4水平高于低劑量組(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較

2.3 治療前后血脂代謝指標(biāo)比較

兩組治療前血脂代謝指標(biāo)均無差異(P>0.05)；治療后高劑量組血清TC、TG、LDL-C均低于低劑量組，HDL-C高于低劑量組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血脂代謝指標(biāo)比較

2.4 治療前后血糖代謝指標(biāo)比較

兩組治療前血糖代謝指標(biāo)均無差異(P>0.05)；治療后高劑量組FPG、FINS、HOMA-IR均低于低劑量組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血糖代謝指標(biāo)比較

2.5 治療期間不良反應(yīng)情況

治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率高劑量組高于低劑量組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)情況比較[例(%)]

2.6 妊娠結(jié)局比較

不良妊娠結(jié)局發(fā)生率低劑量組高于高劑量組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組不良妊娠結(jié)局比較[例(%)]

3 討論

甲狀腺激素在人體各系統(tǒng)、臟器中發(fā)揮調(diào)控代謝的重要作用。妊娠期孕婦內(nèi)分泌系統(tǒng)持續(xù)活躍，甲狀腺激素分泌保持在應(yīng)激狀態(tài)[8]。當(dāng)孕婦體內(nèi)甲狀腺功能發(fā)生紊亂，促甲狀腺激素持續(xù)反饋性升高，而甲狀腺激素分泌、合成減低，甲狀腺功能生物效應(yīng)下降時(shí)，則引發(fā)妊娠合并甲狀腺功能減退[9]。由于甲狀腺功能減退直接影響甲狀腺激素水平，進(jìn)而影響孕婦代謝功能，對胎兒發(fā)育特別是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成直接損害，造成不良妊娠結(jié)局。采取藥物干預(yù)對改善孕母機(jī)能和妊娠結(jié)局有重要意義。

研究表明[10]，服用左甲狀腺素鈉片能有效緩解患者甲狀腺功能減退癥狀。然而不同劑量左甲狀腺素鈉片是否會對患者甲狀腺功能指標(biāo)產(chǎn)生不同影響，目前尚沒有明確定論。本研究結(jié)果顯示兩種劑量治療后血清TSH、FT3、FT4水平均與治療前顯著改善，且高劑量組改善程度更高，與文獻(xiàn)[11]所報(bào)道一致。增加口服左甲狀腺素鈉劑量能更有效改善患者甲狀腺功能。分析認(rèn)為：左甲狀腺素能有效促進(jìn)甲狀腺功能，抑制垂體持續(xù)產(chǎn)生TSH，增加血清中FT3、FT4水平?？紤]到孕期孕母與胎兒均需要大量甲狀腺素維持生理機(jī)能，劑量較低時(shí)可能無法完全滿足孕母及胎兒所需。

Maja等[12]報(bào)道妊娠合并甲狀腺功能減退往往會造成孕婦血脂代謝異常，增加外周血循環(huán)阻力，進(jìn)而造成孕婦心臟功能異常。Zhao等[13]提出通過口服左甲狀腺素能夠改善妊娠合并甲狀腺功能減退孕婦的甲狀腺功能，并極大緩解血脂代謝紊亂情況。本研究結(jié)果表明，兩個(gè)劑量組患者治療后血脂代謝指標(biāo)均有改善，但但高劑量組改善程度更大，與文獻(xiàn)[14]結(jié)果較一致，提示增加左甲狀腺素有助于改善患者血脂代謝。分析認(rèn)為，甲狀腺激素能夠促進(jìn)LDL-C受體表達(dá)，加快血清中LDL-C清除；增加左甲狀腺素劑量后可顯著提升孕婦甲狀腺激素水平，降低LDL-C水平。甲狀腺激素能夠促進(jìn)脂類物質(zhì)分解，高劑量左甲狀腺素可增加孕婦甲狀腺激素濃度，從而降低血清TC、TG水平，提升HDL-C水平。

以往研究表明[15]，妊娠合并甲狀腺功能減退往往伴發(fā)妊娠糖尿病，這可能與甲狀腺激素調(diào)控血糖代謝失衡有關(guān)。本研究結(jié)果表明，不同劑量左甲狀腺素鈉片治療后孕婦血糖代謝指標(biāo)均有改善，但高劑量組改善程度更大，這與文獻(xiàn)[16]結(jié)果一致。高劑量口服左甲狀腺素能夠更好改善患者血糖代謝異常，緩解胰島素抵抗程度。分析認(rèn)為，增加左甲狀腺素劑量能夠改善孕婦自身甲狀腺激素分泌不足，不僅滿足胎兒生長發(fā)育所需，也能調(diào)節(jié)孕母機(jī)體代謝機(jī)理，從而改善血糖代謝失常。

本研究治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率高劑量組大于低劑量組，說明增加口服左甲狀腺素不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床需格外重視。不良妊娠結(jié)局低劑量組高于高劑量組，提示口服小劑量左甲狀腺素治療后不良妊娠率更高?？梢?，雖然增加左甲狀腺素劑量有一定不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但改善不良妊娠結(jié)局更佳，且治療期間對患者甲狀腺功能、糖脂代謝等指標(biāo)均有很好的改善效果。不僅能滿足胎兒生長發(fā)育所需，也能滿足孕母機(jī)體機(jī)能調(diào)理，雖存在一定不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，但整體而言療效確切，妊娠結(jié)局更好。

綜上所述，增加左甲狀腺素鈉片劑量治療妊娠合并甲狀腺功能減退可顯著改善孕婦甲狀腺功能，緩解糖脂代謝異常，促進(jìn)胎兒發(fā)育，改善妊娠結(jié)局；但用藥易增加不良反應(yīng)發(fā)生率，臨床上應(yīng)引起足夠重視、治療期間密切關(guān)注。