孫艷秋,劉健,忻凌,文建庭,董文哲,方妍妍

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)歷史悠久，常有較好療效且不良反應(yīng)較少，對于預(yù)后及減少復(fù)發(fā)也有積極作用[1]。劉健教授提出RA貧血的基本病機(jī)為“脾虛濕盛，氣血不足，痰瘀互結(jié)”，創(chuàng)立了特色治療模式 “中醫(yī)健脾單元療法”：即辨證論治中藥、特色中藥制劑新風(fēng)膠囊內(nèi)服+芙蓉膏外敷的治療模式，治療RA在降低免疫炎性反應(yīng)、改善貧血具有較好療效[2]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)分析復(fù)雜系統(tǒng)的多元素，可因某一種潛在關(guān)系相互連接，反映其整體的、共性的特征，可引入到中藥核心處方及加減用藥規(guī)律分析[3-4]。隨機(jī)行走模型是集概率論和耗散結(jié)構(gòu)理論于一體的探索事物運(yùn)動(dòng)規(guī)律的方法，模型是否存在長程關(guān)聯(lián)，其直接含義為指標(biāo)體系是否有效，對中醫(yī)臨床中能否建立廣泛認(rèn)可有效的綜合指標(biāo)體系具有重要意義。本次研究基于大數(shù)據(jù)分析，運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)、隨機(jī)行走評價(jià)模型等數(shù)據(jù)挖掘方法，來綜合評價(jià)健脾單元療法治療RA貧血的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性分析研究并收集安徽省中醫(yī)院風(fēng)濕病科2012年6月至2018年1月年確診RA住院患者的病歷資料，共計(jì) 4 817例，其中貧血患者2 612例，貧血占比54.22%。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷根據(jù)參考2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同提出的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。貧血標(biāo)準(zhǔn)參考世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)，貧血定義為成年男性血紅蛋白(Hb)<130 g/L，成年女性Hb<120 g/L[6]。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA、貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠期、哺乳期婦女及未成年患者；(2)繼發(fā)于RA以外的繼發(fā)性貧血患者；(3)合并其他風(fēng)濕性疾病如干燥綜合征等；(4)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不完善者。

1.4 治療方法 患者除使用糖皮質(zhì)激素、病情抗風(fēng)濕藥等治療外，均辨證使用中藥內(nèi)服，依據(jù)是否使用新風(fēng)膠囊內(nèi)服、芙蓉膏外敷，分為對照組與研究組。

對照組： 754例，僅使用中藥內(nèi)服。研究組： 497例，不僅使用中藥內(nèi)服，并且聯(lián)合使用新風(fēng)膠囊(Xinfeng Capsule，XFC)口服、芙蓉膏(Furong Ointment)外敷(新風(fēng)膠囊由安徽省中醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，藥品批號：皖藥制Z20050062；患者每次3粒，每天3次口服)，芙蓉膏由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑中心生產(chǎn)，批號：20130068)，清洗患處后，用芙蓉膏均勻涂抹，厚度約3 mm，紗布固定8 h后換敷1次。

1.5 數(shù)據(jù)預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1.5.1 數(shù)據(jù)預(yù)處理 (1)納入患者選取以下指標(biāo)，血常規(guī)指標(biāo)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、Hb；炎性指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)；免疫指標(biāo)：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、補(bǔ)體C3(C3)、補(bǔ)體C4(C4)、類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(Anti-CCP)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共計(jì)1 251例RA貧血患者符合研究標(biāo)準(zhǔn)，其中對照組754例，年齡范圍18～88歲，年齡(55.45±13.91)歲；研究組497例，年齡范圍29～87歲，年齡(56.61±13.32)歲。兩組在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般情況

2.2 兩組患者內(nèi)服中藥核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 患者中藥核心處方采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)，分析可知對照組核心中藥為：茯苓、丹參、陳皮、紅花、薏苡仁、山藥、桃仁、蒲公英、威靈仙、豨薟草、麥芽、澤瀉、百花蛇舌草、雞血藤、姜半夏、白術(shù)、炒谷芽、黃芪、當(dāng)歸、忍冬藤、杜仲、川芎、厚樸、郁金。研究組內(nèi)服核心中藥為：茯苓、紅花、丹參、陳皮、薏苡仁、蒲公英、桃仁、威靈仙、豨薟草、山藥、百花蛇舌草、澤瀉、雞血藤、炒麥芽、姜半夏、黃芩、車前草、紫花地丁、杜仲、忍冬藤、透骨草、黃芪、厚樸、白術(shù)。根據(jù)處方配伍網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)度、節(jié)點(diǎn)配伍的權(quán)重分布，可發(fā)現(xiàn)處方配伍網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點(diǎn)及其配伍。見圖1,圖2。

圖1 對照組內(nèi)服中藥核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 研究組內(nèi)服中藥核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

2.3 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)治療前后及差值情況比較 與本組治療前相比，兩組治療后RBC、Hb指標(biāo)值均上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；hs-CRP、ESR、IgA、IgG、RF、Anti-CCP、C3、C4指標(biāo)數(shù)值均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；兩組治療后IgM與治療前相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

兩組治療前后差值相比較，研究組在升高RBC、Hb，降低hs-CRP、ESR、Anti-CCP指標(biāo)方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組治療前后差值在IgA、IgG、RF、C3、C4方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況

2.4 RBC、Hb、ESR、hs-CRP的隨機(jī)行走模型評價(jià) 在評價(jià)RBC方面，對照組患者綜合評價(jià)指標(biāo)，行走步數(shù)為647次，行走正向增長率為0.132 1，隨機(jī)波動(dòng)冪率值為0.305 9±0.078 6，在臨床療效評價(jià)方面時(shí)，以指標(biāo)值乘以0.237 8為期望改善值。研究組患者行走步數(shù)為693次，行走正向增長率為0.217 8，隨機(jī)波動(dòng)冪率值為0.376 4±0.120 9，在臨床療效評價(jià)方面時(shí)，以指標(biāo)值乘以0.376 3為期望改善值。見表3，圖3。

表3 兩組患者RBC、Hb、hs-CRP、ESR隨機(jī)行走模型評價(jià)指標(biāo)

圖3 兩組患者RBC隨機(jī)行走模型評價(jià)

在評價(jià)Hb方面，對照組患者綜合評價(jià)指標(biāo)，行走步數(shù)為729次，行走正向增長率為0.154 5，隨機(jī)波動(dòng)冪率值為0.366 2±0.074 3，在臨床療效評價(jià)方面時(shí)，以指標(biāo)實(shí)測值乘以0.278 1為期望改善值。研究組患者行走步數(shù)為711次，行走正向增長率為0.228 1，隨機(jī)波動(dòng)冪率值為0.361 6±0.134 6，在臨床療效評價(jià)方面時(shí)，以指標(biāo)實(shí)測值乘以0.393 9為期望改善值。見表3,圖4。

圖4 兩組患者Hb隨機(jī)行走模型評價(jià)

在評價(jià)hs-CRP方面，對照組患者綜合評價(jià)指標(biāo)，行走步數(shù)為633次，行走正向增長率為0.521 9，隨機(jī)波動(dòng)冪率值為0.241 4±0.096 4，在臨床療效評價(jià)方面時(shí)，以指標(biāo)實(shí)測值乘以0.275 5為期望改善值。研究組患者行走步數(shù)為621次，行走正向增長率為0.601 2，隨機(jī)波動(dòng)冪率值為0.371 3±0.138 5，在臨床療效評價(jià)方面時(shí)，以指標(biāo)實(shí)測值乘以0.338 9為期望改善值。見表3,圖5。

圖5 兩組患者h(yuǎn)s-CRP隨機(jī)行走評價(jià)模型評價(jià)

在評價(jià)ESR方面，對照組患者綜合評價(jià)指標(biāo)，行走步數(shù)為373次，行走正向增長率為0.428 6，隨機(jī)波動(dòng)冪率值為0.282 5±0.107 4，在臨床療效評價(jià)方面時(shí)，以指標(biāo)實(shí)測值乘以0.221 1為期望改善值。研究組患者行走步數(shù)為386次，行走正向增長率為0.490 1，隨機(jī)波動(dòng)冪率值為0.306 0±0.122 7，在臨床療效評價(jià)方面時(shí)，以指標(biāo)實(shí)測值乘以0.290 1為期望改善值。見表3，圖6。

圖6 兩組患者ESR隨機(jī)行走評價(jià)模型評價(jià)

3 討論

針對RA“脾虛”的發(fā)病特點(diǎn)，劉健教授提出“從脾論治”治療原則，治療采用 “健脾單元療法”，即“口服健脾化濕中藥+新風(fēng)膠囊內(nèi)服+芙蓉膏外敷”的治療模式。新風(fēng)膠囊為劉健教授研究創(chuàng)立，共由黃芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣4味藥組成，以上藥物均有不同程度抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫的作用；既往研究表明XFC治療 RA可能與升高 CD4+CD25+Treg，增強(qiáng)Foxp3、CD4、CD25等蛋白的表達(dá)，降低5-HT、CORT、TNF-α等水平，升高Notch1、Jagged1、Jagged2，降低 Notch3、Notch4、Delta1，調(diào)節(jié) Notch 信號傳導(dǎo)通有關(guān)[7]。新風(fēng)膠囊經(jīng)臨床多年運(yùn)用及研究，發(fā)現(xiàn)其對于活動(dòng)期RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、壓痛數(shù)有較大程度改善[8-13]。芙蓉膏(Furong Ointment)由芙蓉葉，生南星等組成，為院內(nèi)制劑，也是風(fēng)濕科常用外用藥，可改善RA患者關(guān)節(jié)局部疼痛、腫脹、灼熱癥狀，有良好的清熱解毒消腫功，外敷可減輕多種急、慢性炎性反應(yīng)，緩解關(guān)節(jié)疼痛，其能抑制炎癥早期血管通透性，減少滲出和水腫及后期結(jié)締組織增生[14]。既往研究發(fā)現(xiàn)芙蓉膏外敷聯(lián)合中藥內(nèi)服患者的ESR、hs-CRP的改善，明顯優(yōu)于僅使用中藥內(nèi)服的患者[15]，能明顯改善活動(dòng)期RA患者免疫炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激狀態(tài)、脂質(zhì)代謝紊亂情況。

由表1、圖1、圖2基線資料分析顯示，兩組患者性別、年齡、兩組中藥核心處方網(wǎng)絡(luò)方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者具有可比性。由表2可知，在兩組RA貧血患者存在不同程度的炎癥、免疫指標(biāo)的異常，且研究組在升高RBC、Hb，降低hs-CRP、ESR、Anti-CCP指標(biāo)方面優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。隨機(jī)行走分析顯示，兩組患者RBC、Hb、hs-CRP、ESR的隨機(jī)波動(dòng)冪律值提示患者上述指標(biāo)的變化和患者接受的干預(yù)措施存在長程關(guān)聯(lián)，表明兩組患者所接受的治療影響紅細(xì)胞參數(shù)、免疫、炎性指標(biāo)變化。通過隨機(jī)行走評價(jià)模型分析，研究組RBC、Hb、hs-CRP、ESR在隨機(jī)波動(dòng)最大值、行走正向增長率、綜合改善率、綜合評價(jià)指標(biāo)記錄次數(shù)、期望改善值等評價(jià)指標(biāo)方面均優(yōu)于對照組，反映了新風(fēng)膠囊、芙蓉膏聯(lián)合中藥改善RA合并貧血患者的貧血狀態(tài)、免疫炎性指標(biāo)有確切作用。