楊嘉麟，林安琪，盧振寧

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)順德醫(yī)院，廣東 佛山 510000)

0 引言

我國是肝癌高發(fā)國家之一，肝癌具有發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速的特征，若不及時治療將可能影響到患者的生活狀態(tài)及生命質(zhì)量[1-2]。目前國內(nèi)外主要采用外科手術(shù)、TACE、HAIC、消融、放化療、免疫、靶向等作為主要治療手段。瑞戈非尼是一種覆蓋多靶點(diǎn)的靶向藥物，目前已獲批肝癌用藥的適應(yīng)征。相較目前一線靶向藥物索拉菲尼而言，具有服藥便捷、療效顯著、性價比高等優(yōu)勢，但在這個精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代下，優(yōu)化現(xiàn)有治療手段，對原發(fā)性肝癌進(jìn)行針對性治療是必然趨勢[3]。目前大多同仁主張可以采用中西醫(yī)綜合治療，中醫(yī)認(rèn)為肝癌病機(jī)為本虛邪郁，治療原則以扶正為先、攻補(bǔ)相寓，而四君子湯具有健脾益氣的確切療效。基于此，本研究將對原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合(瑞戈非尼+四君子湯)的治療效果進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取對象為本院2018年1月至2020年11月期間就診的70例不滿足手術(shù)指征或不愿意接受手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者，按照隨機(jī)對照原則進(jìn)行分組各35例。觀察組性別比(男：女)24：11，年齡34-75歲，平均(51.29±2.37)歲；臨床分期：Ⅱ期17例，Ⅲ期18例。對照組性別比(男：女)23：12，年齡35-74歲，平均(51.16±2.45)歲。兩組原發(fā)性肝癌患者的臨床資料分布均衡，且無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2019年衛(wèi)健委發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[4]中的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者存在肝癌發(fā)生高危因素，包括乙型、丙型病毒性肝炎、繼發(fā)性肝硬化；經(jīng)血清學(xué)分子標(biāo)志物AFP檢測證實(shí)≥400μg/L，經(jīng)影像學(xué)CT/MRI檢查證實(shí)顯示快進(jìn)快出、結(jié)節(jié)等典型特征。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述原發(fā)性肝癌的高危因素、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)特征；(2)預(yù)估生存期≥6月；(3)滿足相關(guān)治療適應(yīng)癥；(4)患者及其陪同家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除慢性或活動性肝病、其他消化道腫瘤等疾病患者；(2)患者對于本研究用藥及成分存在不耐受；(3)患者依從性差。

1.2 方法

兩組均給予肝癌根治術(shù)聯(lián)合瑞戈非尼(生產(chǎn)廠家：Bayer AG，國藥準(zhǔn)字：H20171300)治療，初始劑量80mg/次/d，根據(jù)患者耐受情況逐漸增加劑量，最大劑量至120mg/次，連續(xù)服用3周，停用一周，觀察兩個療程的治療效果(1個療程=4周)。觀察組加服四君子湯治療，處方構(gòu)成：人參、白術(shù)、茯苓各15g、甘草6g，以水煎服，分早晚服用治療，連續(xù)治療2月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)系統(tǒng)療效評價：參考RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，完全緩解(CR)：目標(biāo)靶病灶基本消失，所有病理淋巴結(jié)(靶和非靶淋巴結(jié))短直徑均減少至10mm。部分緩解(PR)：靶病灶直徑紙盒相較于基線水平減少＞30%。疾病進(jìn)展(PD)：將研究時間內(nèi)所測得靶病灶直徑紙之和最小值作為參照值，目前階段所測直徑和相對增加＞20%，或出現(xiàn)一個及以上新病灶。疾病穩(wěn)定(SD)：病灶減少≤30%或病灶增加≥20%。療效率即完全緩解與部分緩解人數(shù)之和的比例。

(2)免疫功能指標(biāo)：觀察兩組患者的免疫功能指標(biāo)，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，均 采 用 流 式 細(xì) 胞 儀(ACEA NovoCyte)進(jìn)行檢測。

(3)不良反應(yīng)事件：統(tǒng)計兩組原發(fā)性肝癌患者治療過程中出現(xiàn)高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力、腹瀉等不良反應(yīng)事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

將原發(fā)性肝癌數(shù)據(jù)納入SPSS 23.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料(免疫功能)比較采用t檢驗(yàn)，并以(±s)表示免疫指標(biāo)數(shù)據(jù)，計數(shù)資料(系統(tǒng)療效評價、不良反應(yīng)事件)采用χ2檢驗(yàn)，并以率(%)表示不良反應(yīng)率及有效率，(P＜0.05)為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組原發(fā)性肝癌患者系統(tǒng)療效評價對比

觀察組(中西醫(yī)結(jié)合)的療效率為71.43%，明顯高于對照組(瑞戈非尼)療效率(40.00%)，P＜0.05，不同治療方案存在統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 兩組原發(fā)性肝癌系統(tǒng)療效評價對比情況[n,(%)]

2.2 兩組原發(fā)性肝癌患者不良事件發(fā)生率對比情況

觀察組(中西醫(yī)結(jié)合)的不良事件發(fā)生率(8.57%)明顯低于對照組(瑞戈非尼)發(fā)生率(28.57%)，P＜0.05，不同治療方案存在統(tǒng)計學(xué)差異。見表2。

表2 兩組原發(fā)性肝癌患者不良事件發(fā)生率對比情況[n,(%)]

2.3 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)對比

觀察組的各項免疫功能指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組，P＜0.05，不同治療方案存在統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)對比情況[n=35,(±s)]

表3 兩組原發(fā)性肝癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)對比情況[n=35,(±s)]

注：*P與組內(nèi)治療前相比，P＜0.05。

組別CD4+(%) CD8+(%) CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 38.05±2.4746.49±7.28* 32.12±2.4128.81±3.52* 1.23±0.281.74±0.53*對照組 37.93±2.8242.38±5.13* 32.07±2.5630.68±3.39* 1.26±0.191.46±0.42*t 0.1892.7300.0842.2640.5252.450 P 0.8500.0080.9330.0270.6020.017

3 討論

目前我國原發(fā)性肝癌發(fā)病率及死亡率極高，該疾病位居常見惡性腫瘤第4位及腫瘤致死病因第2位，已經(jīng)嚴(yán)重威脅到我國國民生命安全及身體健康，盡管手術(shù)、介入、消融、化療等治療技術(shù)不斷優(yōu)化，但原發(fā)性肝癌患者的預(yù)后治療仍不理想[5]。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代背景下，還需要對原發(fā)性肝癌治療手段做進(jìn)一步研究。西醫(yī)治療措施的安全性及有效性上還可以進(jìn)一步提高，因此臨床提出可采用中西醫(yī)結(jié)合治療[6]。中西醫(yī)結(jié)合治療是根據(jù)西醫(yī)藥理研究進(jìn)行加減用藥，進(jìn)一步降低西醫(yī)用藥副作用，提高用藥有效性及安全性。本研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合(瑞戈非尼+四君子湯)治療原發(fā)性肝癌臨床效果顯著。

瑞戈非尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其作用機(jī)制是：(1)抑制促血管生成受體：阻斷腫瘤的血管生長，促使血管有序化(如VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、TIE-2、PDGFR以及FGFR-1和FGFR-2)；(2)抑制腫瘤增殖：抑制細(xì)胞增殖中重要激酶，阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖(如KIT、RAF及RET)； (3)阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移：通過對VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR的抑制，能有效抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移；(4)免疫調(diào)節(jié)：通過抑制集落刺激因子CSFR-1，抑制腫瘤免疫逃逸。此外還可以調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)及TAM(腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞)，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境。在一定程度上可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善患者相關(guān)臨床癥狀，延長生存期，但是目前其治療效果不夠理想，且不良反應(yīng)較大[7]。中醫(yī)主張整體及辨證論治觀念，處方原則為“扶正為先、攻補(bǔ)相寓”，扶正即采用健脾益氣、滋補(bǔ)肝腎等法，攻補(bǔ)相寓即根據(jù)病癥主次給予疏肝化淤、清熱解毒等法，四君子湯是臨床常用健脾益氣方。四君子湯中人參起補(bǔ)脾益氣之功；白術(shù)起可燥濕利水、補(bǔ)氣健脾之功；茯苓起利水滲濕、寧心安神之功；甘草起緩急止痛、瀉火解毒功效；四藥配伍合用，可以起到調(diào)補(bǔ)正氣、扶正固本的效果，同時可以增強(qiáng)抗肝癌的療效，增加機(jī)體免疫功能；聯(lián)合用藥燥中寓潤，潤燥兼?zhèn)?，可以起到消除不良反?yīng)，增強(qiáng)抗肝癌藥物療效的效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的療效率明顯高于對照組(P＜0.05)；其原因在于瑞戈非尼具有抗腫瘤血管生長、抗瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境效果，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，四君子湯可以提高免疫力(促進(jìn)T細(xì)胞增殖)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高藥物療效，減輕毒副作用，改善機(jī)體的免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平。四君子湯與瑞戈非尼聯(lián)合可以產(chǎn)生協(xié)同作用，四君子湯能提高免疫力，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖及提高其活性，而瑞戈非尼抗血管生成作用，促使用血管有序化，能使更多免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，通過免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)功能，使免疫細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)性作用從而抑制腫瘤生長。觀察組的不良事件發(fā)生率明顯低于對照組(P＜0.05)；其原因在于中藥聯(lián)合西藥治療可以有效減輕西醫(yī)藥物治療的副作用(如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng))，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性，在減少腫瘤復(fù)發(fā)及提高機(jī)體對藥物耐受性。觀察組的各項免疫功能指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。其原因在于中西藥均具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的效果，通過不同作用機(jī)制達(dá)到最大增效效果。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合(瑞戈非尼+四君子湯)治療原發(fā)性肝癌臨床效果顯著，可以有效提高患者免疫功能，降低不良反應(yīng)。