林汛格，徐萌

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

0 引言

肺癌作為世界范圍內(nèi)癌癥死亡的首要因素，80%的患者為非小細胞肺癌。多數(shù)患者因發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)為晚期，外科手術(shù)并不能完全切除癌組織，極容易發(fā)生局部及遠處轉(zhuǎn)移[1-3]。早期的癌癥篩查可通過早期發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移來降低患者的死亡率，但是目前關(guān)于非小細胞肺癌的傳統(tǒng)臨床病理特征和轉(zhuǎn)移模式之間的關(guān)系缺乏可靠的研究數(shù)據(jù)支撐，切多數(shù)研究都側(cè)重于轉(zhuǎn)移性腫瘤上，對尚未轉(zhuǎn)移或未查出轉(zhuǎn)移的患者缺乏足夠的提前洞察力[4-6]，故對于初次確診為非小細胞肺癌的患者遠處轉(zhuǎn)移及其預(yù)后，尚缺乏充分有效的評估。故綜合評估晚期非小細胞肺癌患者的預(yù)后因素及影響遠處器官轉(zhuǎn)移的危險因素顯得尤為重要，可更科學(xué)、合理性的為患者制定早期干預(yù)和治療方案。

本研究基于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫中所包含的數(shù)據(jù)，調(diào)查了非小細胞肺癌患者的人口學(xué)特征(年齡、種族、性別、婚姻狀況)、腫瘤特征(組織類型、分級、臨床T、N分期、腫瘤大小)和治療(手術(shù)切除、化療、放療)，來確定非小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移的危險因素。此研究可使我們對非小細胞肺癌的臨床病理因素有更深入的了解，在診斷為遠處轉(zhuǎn)移前預(yù)測非小細胞肺癌患者的遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險，助于臨床醫(yī)師作出更適合的醫(yī)療決策。

1 材料和方法

1.1 患者數(shù)據(jù)來源

在SEER數(shù)據(jù)庫中回顧性的挑選出于1975至2016年診斷為非小細胞肺癌的患者，所有患者經(jīng)病理檢查確定為非小細胞肺癌。研究隊列由以下患者組成：國際腫瘤學(xué)疾病分類第三版(ICD-O-3)，組織學(xué)代碼8140；ICD-O-3 站點代碼為CXX。納入標(biāo)準：(1)1975-2016年確診為非小細胞肺癌的患者；(2)作為第一次也是唯一一次被診斷為非小細胞肺癌的患者；(3)有局部或遠處轉(zhuǎn)移者；排除標(biāo)準：(1)第二原發(fā)癌患者；(2)出診年齡低于18歲；(3)未經(jīng)病理診斷的患者；(4)隨訪信息缺失或不完整者；3/4的患者被隨機選擇組成訓(xùn)練隊列，其余患者被選為內(nèi)部驗證隊列。此項研究無序評審委員會批準及知情同意，因SEER數(shù)據(jù)庫為公開可用的。

表1 遠處轉(zhuǎn)移將非小細胞肺癌患者分為兩組的人口學(xué)特征(n=41452)

1.2 數(shù)據(jù)采集

搜集并分析臨床和病例變量，包括年齡、種族、性別、婚姻狀況、組織類型、分級、T分期和N分期、手術(shù)、放療和化療與否。

1.3 統(tǒng)計分析

使用SPSS 23.0和微軟3.42版本的R統(tǒng)計計算基礎(chǔ)軟件進行相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析。采用描述性統(tǒng)計分析(卡方檢驗)計算非小細胞肺癌患者出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的頻率和比例。使用單因素logistic回歸分析初步篩選出與遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)的潛在危險因素，并對單變量分析中確定的危險因素進行驗證。Logistic回歸分析分析每個變量的粗略優(yōu)勢比(OR)和調(diào)整后的優(yōu)勢比(OR)，95%可信區(qū)間(CI)。采用Kaplan-meier圖，使用對數(shù)秩和檢驗，分析各遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌特異性生存率(CSS)和總生存率(OS)間的差異。總生存率(OS)及癌癥特異性生存率(CSS)分別被定義為從診斷之日起至因所有原因或非小細胞肺癌導(dǎo)致的最后一次隨訪或死亡的持續(xù)時間。根據(jù)多因素分析中確定的獨立為纖維素建立預(yù)測遠處轉(zhuǎn)移的諾模圖，用協(xié)調(diào)性指數(shù)和矯正曲線評價其性能，用曲線下面積對遠處轉(zhuǎn)移預(yù)測的精度進行評估。

2 結(jié)果

2.1 患者及腫瘤特征

根據(jù)納入及排除標(biāo)準，從數(shù)據(jù)庫中初步鑒定篩選出41452例非小細胞肺癌患者。其中31104例為局部轉(zhuǎn)移，10348例為遠處轉(zhuǎn)移。經(jīng)卡方檢驗，局部轉(zhuǎn)移組和遠處轉(zhuǎn)移組之間的所有變量的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。遠處轉(zhuǎn)移組以＞65歲(61.5%)、白人(79.4%)、男性(60.6%)、已婚(52.1%)、鱗狀細胞癌(57.9%)、三級(64.4%)、IV期(37.4%)、N2期(46.2%)、腫瘤直徑＞5cm(51.7%)、未手術(shù)(91.6%)、未放療(90.8%)、已化療(53.1%)最為顯著。相比之下，轉(zhuǎn)移率較高的患者為51-65歲(33.3%比30.4%)、黑人(13.8%比9.6%)、男性(60.6%比53.6%)、未婚((47.9%比45.2%)、其他組織類型(32.2%%比19.1%)、II級(4.3%比2.3%)、N3期(17.9%比3.4%)。此外，非小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險似乎隨著年齡、組織類型、分級、T分期及N分期、腫瘤大小的增加而增加。一般情況下，高齡、黑人、女性、未婚、其他組織類型、高級別、高T、N分期、腫瘤體積大、未手術(shù)及放化療的患者更容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。具體詳見表1。

2.2 全NSCLC隊列遠處轉(zhuǎn)移的危險因素

卡方檢驗中所有變量均納入單因素logistic回歸分析。單因素logistic模型顯示黑人(OR=1.256；95%CI=1.125-1.403，P＜0.001)、女 性(OR=0.698；95%CI=0.648-0.753，P＜0.001)、其他組織學(xué)類型(OR=3.464；95%CI=3.048-3.937，P＜0.001)、II-IV級、TII-IV期、N1-3期、腫 瘤 大 小 高 于2.0cm(OR均＞1；P＜0.001)的患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的幾率增加。與之相比，(35-50)歲(OR=2.312；95%CI=1.203-4.443，P＜0.05)、放 療(OR=0.816；95%CI=0.716-0.92，P＜0.05)的 患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的幾率降低。多因素logistic回歸分析顯示，I-IV級、TI-IV期、N1-3期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的幾率升高(OR均＞1；P＜0.05)，而在年齡＞65歲、女性、組織分型為鱗狀細胞癌和其他類型、手術(shù)、化療的患者中，遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險降低(OR均＜1；P＜0.05)。故高分級、TI-IV期、N1-3期是非小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。Logistic回歸分析的詳細結(jié)果見表2。

2.3 生存分析

表2 與NSCLC患者遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)的危險因素((n=41452)

為更好了解遠處轉(zhuǎn)移與隨訪時間的關(guān)系，我們進一步分析了每個遠處轉(zhuǎn)移對患者生存的影響。Kaplan-meier圖顯示有骨轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者的CSS和OS生存率最低，但其差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。因此，每一次遠處轉(zhuǎn)移都可能影響非小細胞肺癌患者的生存率。CSS和OS的存活曲線如圖1(Figure 1A 和Figure 1B)所示。

圖1 Kaplan-meier對每個遠處轉(zhuǎn)移的CSS和OS的估計

僅有一處轉(zhuǎn)移的CSS；(B)僅有一處轉(zhuǎn)移的OS：

2.4 諾模圖構(gòu)建

使用單因素方差分析篩選危險因素，所這些因素進入多因素logistic回歸分析。逐步去除變量后，年齡、手術(shù)、性別、腫瘤分級、組織類型、T、N分期、化療仍是骨轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因素。訓(xùn)練隊列中的所有獨立預(yù)測因子都被納入諾模圖結(jié)構(gòu)(圖2)。將每個變量的得分相加，便可算出患者的骨轉(zhuǎn)移概率。詳見圖2。

圖2 諾模圖

2.5 諾模圖驗證

校準曲線顯示，在訓(xùn)練隊列和驗證隊列中對骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測和驗證之間一致性較好(figure 3A、figure 3B)。此外，我們還建立了骨轉(zhuǎn)移預(yù)測能力的ROC模型(figure 4A、figure 4B)。

3 討論

遠處轉(zhuǎn)移是非小細胞肺癌患者最常見的臨床癥狀，一旦有遠處轉(zhuǎn)移，則預(yù)示著患者的預(yù)后嚴重不佳[7-10]。骨轉(zhuǎn)移是最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位，目前臨床針對轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的主要治療為放化療等綜合治療為主[11-14]，但其在提高生存率方面收效不甚理想，故及時準確的識別是否有遠處轉(zhuǎn)移及影響遠處轉(zhuǎn)移的危險因素尤為重要，它可為臨床醫(yī)師提供理論估計，利于其做出正確、具有先見性的臨床決斷。但目前常規(guī)的檢查對微小的轉(zhuǎn)移敏感性和特異性不高，活檢也增加了肺癌遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[15-16]，故目前急切需要一種非侵入性的方法來預(yù)測非小細胞肺癌患者遠處轉(zhuǎn)移的概率，來評估其預(yù)后。

研究表明[17-20]，有無吸煙史、是否有放療、化療、白細胞計數(shù)、性別、年齡、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等均為非小細胞肺癌預(yù)后的獨立影響因素。SEER數(shù)據(jù)庫作為美國權(quán)威的癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫，記錄了上百萬名美國惡性腫瘤患者的發(fā)病率、患病率等患病情況，且定期更新發(fā)布，具有樣本量大，統(tǒng)計學(xué)效能強，高臨床參考價值等優(yōu)點。本研究主要從SEER數(shù)據(jù)庫中提取非小細胞肺癌患者的一般臨床資料，對其進行相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)分析。本研究發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌患者遠處轉(zhuǎn)移的危險因素黑人、女性、其他組織學(xué)類型II-IV級、TII-IV期、N1-3期、腫瘤大小高于2.0cm者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的危險因素較高，高分級、TI-IV期、N1-3期是非小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。骨轉(zhuǎn)移是最常見的非小細胞肺癌遠處轉(zhuǎn)移。

諾模圖顯示，隨著腫瘤的分級，骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)志由高分化變?yōu)榈头只暗难芯勘砻?，腫瘤的分級越差，其預(yù)后相對越差。諾模圖作為現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)決策的重要組成部分，深刻的影響著臨床醫(yī)師及患者的決策，本研究建立了預(yù)測非小細胞肺癌患者骨轉(zhuǎn)移的諾模圖，在訓(xùn)練和驗證隊列中證明了其具有相對較高的C指數(shù)和AUC值的臨床可靠的判別數(shù)據(jù)，校準圖表明，諾模圖的預(yù)測概率與觀察到的骨轉(zhuǎn)移率有較好的對應(yīng)關(guān)系。此諾模圖可用來估計不同患者個體的骨轉(zhuǎn)移率，用來指導(dǎo)臨床醫(yī)師進行預(yù)見性的采取防止遠處轉(zhuǎn)移的危險因素控制。但本研究也有一定局限性，如用來構(gòu)建諾模圖的變量僅代表部分臨床病理特征，目前較重要的一些腫瘤標(biāo)記物未能納入其中，需要后續(xù)進行改進。