成磊 袁長(zhǎng)蓉

(復(fù)旦大學(xué)護(hù)理學(xué)院，上海 210032)

關(guān)注患者感受、提升患者體驗(yàn)正日益受到關(guān)注?；颊邎?bào)告結(jié)局(Patient-reported outcome,PRO)是指沒有經(jīng)過醫(yī)生或他人的解釋，直接來自患者的與患者健康狀態(tài)有關(guān)的任何信息[1]，其具體內(nèi)容包括：疾病對(duì)日常生活和社會(huì)功能的影響、癥狀相關(guān)信息、患者依從性、健康相關(guān)生活質(zhì)量和患者滿意度等[2]。2009年，患者報(bào)告結(jié)局(Patient-reported outcomes，PROs)被美國(guó)食品藥品安全管理局(U.S.Food and drug administration，F(xiàn)DA)正式列為臨床療效評(píng)價(jià)及藥物試驗(yàn)的必要報(bào)告項(xiàng)目[1]。隨后，在臨床試驗(yàn)中涉及PRO相關(guān)數(shù)據(jù)的報(bào)告逐漸增加。然而，2011年發(fā)表的1項(xiàng)納入794個(gè)含PRO結(jié)局指標(biāo)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，僅56%的研究描述了納入PRO的理論依據(jù)，50%的文章包含有關(guān)PRO的研究假設(shè)，28%的文獻(xiàn)提供了有關(guān)PRO缺失數(shù)據(jù)的信息[3]。因此，如何規(guī)范PRO相關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床證據(jù)日益重要。2013年，由國(guó)際生命質(zhì)量研究協(xié)會(huì)(International society for quality of life research,ISOQOL)牽頭發(fā)布了患者報(bào)告結(jié)局相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告規(guī)范擴(kuò)展聲明(Consolidated standards of reporting trials patient-reported outcome extension，CONSOT-PRO)[4]。本文對(duì)CONSOT-PRO的內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為國(guó)內(nèi)規(guī)范化撰寫患者報(bào)告結(jié)局相關(guān)研究提供參考。

1 CONSOT-PRO的發(fā)展歷程

CONSORT聲明于1996年發(fā)布，并于2010年修訂[5]。該聲明旨在提供基于證據(jù)的建議，以改善隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized control trail,RCT)報(bào)告的質(zhì)量。目前已得到多數(shù)國(guó)際期刊的認(rèn)可并引入稿約。同時(shí)，該聲明已在試驗(yàn)設(shè)計(jì)(如群組、非劣效性和等效性)、干預(yù)措施(非藥物和草藥療法)等方面發(fā)布了擴(kuò)展聲明[6]。

CONSOT-PRO是基于“提高健康研究質(zhì)量與透明度協(xié)作網(wǎng)”(Enhancing the quality and transparency of health research，EQUATOR)的指南框架制定的[7]。由ISOQOL牽頭成立工作組，首先通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)回顧了2011年4月之前(后更新至2013年1月)已發(fā)表的涉及健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health-related quality of life, HRQoL)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從質(zhì)量合格的文獻(xiàn)中提取了HRQL結(jié)果數(shù)據(jù)的候選標(biāo)準(zhǔn)。接著，在ISOQOL和其他利益相關(guān)者中進(jìn)行在線調(diào)查，并要求調(diào)查對(duì)象對(duì)條目的重要性進(jìn)行評(píng)分。隨后，工作組將調(diào)查結(jié)果和評(píng)論意見匯總為報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)草案，并于2011年10月在丹佛舉行的年度會(huì)議上進(jìn)行了討論并做進(jìn)一步修改，把主題從最初僅針對(duì)HRQL擴(kuò)展到包括所有PRO，以便明確評(píng)估報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PRO的總體適用性，從而使報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)可以推廣到所有包含PRO的臨床試驗(yàn)中。最后包括期刊編輯、科研方法學(xué)家、臨床試驗(yàn)員、政策制定者、臨床醫(yī)生、行業(yè)和患者等29名代表參加了2012年1月在英國(guó)倫敦舉行的為期2 d的會(huì)議。最終就CONSOT-PRO報(bào)告規(guī)范擴(kuò)展聲明內(nèi)容達(dá)成了共識(shí)[4]。

2 CONSOT-PRO Extension 的內(nèi)容介紹

在原CONSORT 2010 清單基礎(chǔ)上，CONSOT-PRO確定了5個(gè)與PRO 相關(guān)的“擴(kuò)展(Extension)條目”(表1中編號(hào)以字母P開頭的條目),分別是：(1)在摘要中列出作為主要或次要結(jié)局的PRO。(2)陳述PRO相關(guān)假設(shè)及相關(guān)維度(如使用多維度PRO測(cè)量工具)。(3)提供或引用PRO測(cè)量工具信效度相關(guān)證據(jù)。(4)明確說明處理缺失數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法。(5)討論P(yáng)RO相關(guān)的局限性及其對(duì)推廣性和臨床實(shí)踐的影響。同時(shí)，CONSOT-PRO對(duì)原CONSORT 2010 清單的另外9個(gè)條目也進(jìn)行“補(bǔ)充說明(Elaboration)”[4]。見表1?，F(xiàn)結(jié)合論文實(shí)例進(jìn)行擴(kuò)展聲明的介紹和解讀。

表1 患者報(bào)告結(jié)局相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告規(guī)范(CONSORT PRO Extension)

續(xù)表1 患者報(bào)告結(jié)局相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告規(guī)范(CONSORT PRO Extension)

2.1摘要 CONSOT-PRO擴(kuò)展條目P1b：在摘要中列出作為主要或次要結(jié)局指標(biāo)的PRO。指在摘要中，要明確和詳細(xì)說明采用了PRO作為結(jié)局指標(biāo)。其目的在于對(duì)研究進(jìn)行規(guī)范的標(biāo)引，為臨床實(shí)踐和證據(jù)綜合提供依據(jù)。尤其對(duì)于如疼痛、神經(jīng)感覺異常等可采用多種評(píng)價(jià)方式的結(jié)局指標(biāo)，需詳細(xì)說明PRO的報(bào)告方式和工具。如“本研究主要終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)是維持兩種干預(yù)方案12周后，兩組患者的生活質(zhì)量差異，采用EQ5D-I和擬量EQ5D-VAS進(jìn)行測(cè)量”[8]。

2.2前言

2.2.1CONSORT 2010 條目2a、CONSOT-PRO補(bǔ)充說明 闡述PRO作為結(jié)局指標(biāo)的的背景和理由。目前PRO相關(guān)文獻(xiàn)和可用于評(píng)估PRO的工具逐漸增多，因此在文章“背景或方法”部分應(yīng)詳細(xì)說明選擇PRO測(cè)量工具的理由及其原因，從而為PRO特定的目標(biāo)提供適當(dāng)?shù)谋尘昂图僭O(shè)。如“隨著認(rèn)知損害程度的加重，患者從生活能完全自理到逐漸喪失日常生活能力，進(jìn)而出現(xiàn)進(jìn)食困難等癥狀，生活質(zhì)量(結(jié)局指標(biāo))降低，顯著增加家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)”[9]。

2.2.2CONSORT 2010條目2b、CONSOT-PRO 擴(kuò)展條目 P2b 陳述PRO相關(guān)假設(shè)及相關(guān)維度(如已使用多維度PRO測(cè)量工具)。多維度PRO測(cè)量工具可用于測(cè)量核心概念下的多個(gè)維度(如疲乏的測(cè)量可包括身體和社會(huì)維度上的不同功能或癥狀)。PRO的測(cè)量可能需要縱向的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行(如整體健康或生活質(zhì)量的測(cè)量)。如果未預(yù)先設(shè)定研究假設(shè)，則會(huì)影響研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)效能，并帶來選擇性報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)。因此研究者需要報(bào)告基于生物學(xué)或社會(huì)心理學(xué)證據(jù)選擇特定PRO的理由及其測(cè)量的時(shí)間范圍。如“研究假設(shè)：(根據(jù)上述的討論)對(duì)膀胱過度獲得患者進(jìn)行6個(gè)月系統(tǒng)的排尿行為干預(yù)可促使患者建立健康的排尿行為，改善膀胱癥狀？(結(jié)局指標(biāo))，提高生活質(zhì)量(結(jié)局指標(biāo))”[10]。

2.3方法

2.3.1受試者 CONSORT 2010條目4a、CONSOT-PRO補(bǔ)充說明：該條目(描述受試者合格標(biāo)準(zhǔn))非PRO研究的特定標(biāo)準(zhǔn)，除非PRO指標(biāo)被用于納入或分層標(biāo)準(zhǔn)。如“招募接受抗抑郁治療≥6周且漢密爾頓抑郁評(píng)估量表(HAM-D)得分≥16的患者”[11]。

2.3.2結(jié)局指標(biāo)

2.3.2.1CONSORT 2010條目6a、CONSOT-PRO擴(kuò)展條目P6a 提供或引用PRO測(cè)量工具信效度相關(guān)證據(jù)。翻譯的PRO量表也應(yīng)報(bào)告這些信息。如果使用的是尚未公開發(fā)表的PRO測(cè)量工具，則需在附錄中提供測(cè)量工具條目?jī)?nèi)容，以及有關(guān)其信效度證據(jù)。如“(本研究結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)工具為)癌癥康復(fù)評(píng)價(jià)簡(jiǎn)表(CARES-SF)中文版，該量表用于測(cè)量患者健康相關(guān)的生命質(zhì)量，內(nèi)部一致性Cronbach′s α系數(shù)為0.66～0.93，重測(cè)信度為0.81”[12]。

2.3.2.2CONSORT 2010條目6a、CONSOT-PRO 擴(kuò)展條目P6a 報(bào)告PRO完成方式的詳細(xì)信息(尤其如果是由代言人代表患者完成了調(diào)查表)以及數(shù)據(jù)收集方法(紙質(zhì)版、電話、電子版等)的細(xì)節(jié)。在某些情況下(如患者認(rèn)知功能受損)，PRO可能無法直接由患者報(bào)告，而由其代理人完成。研究者應(yīng)對(duì)以上情況進(jìn)行報(bào)告，以便讀者評(píng)估該報(bào)告方式是否對(duì)結(jié)果帶來任何潛在偏倚或影響。此外，同一研究中如存在不一致的數(shù)據(jù)收集方法，也可能會(huì)導(dǎo)致潛在偏倚。比如同一患者在電話或?qū)I(yè)人士當(dāng)面訪談的兩種情境下的報(bào)告內(nèi)容可能不完全相同。因此詳細(xì)報(bào)告PRO數(shù)據(jù)的收集方式對(duì)研究偏倚的判斷顯得尤為重要。如“在出院后6個(gè)月的隨訪期間，所有參與者都要求在第1個(gè)月、第2個(gè)月、第4個(gè)月和第6個(gè)月末完成問卷，并通過微信將結(jié)果傳回”[13]。

2.3.3樣本量 CONSORT 2010條目7a、CONSOT-PRO補(bǔ)充說明：除非PRO是主要結(jié)局指標(biāo)，否則不需要提及(如何通過PRO確定樣本量)。如“根據(jù)前期國(guó)外研究者的相關(guān)研究中社會(huì)支持量表得分……按兩樣本均數(shù)比較的樣本量估計(jì)公式計(jì)算本研究樣本量”[14]。

2.3.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 CONSORT 2010條目12 a、CONSOT-PRO 擴(kuò)展條目P12a：明確說明處理缺失數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法。缺失數(shù)據(jù)可影響統(tǒng)計(jì)效能，是造成偏倚的潛在原因。通常，PRO數(shù)據(jù)丟失的比例相對(duì)較高。PRO數(shù)據(jù)經(jīng)常不是隨機(jī)丟失的，而是可能與研究關(guān)注的結(jié)果相關(guān)的，如研究對(duì)象健康狀況的改善或惡化。目前處理缺失數(shù)據(jù)的不同統(tǒng)計(jì)方法具有各自的優(yōu)勢(shì)和局限性。因此，研究者應(yīng)明確報(bào)告其處理PRO相關(guān)缺失數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法，并討論對(duì)研究結(jié)果的潛在影響。如 “本研究通過符合方案分析(Per protocol, PP)觀察到，第5～6天時(shí),治療2組受試者的癌性疼痛減輕分?jǐn)?shù)與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這個(gè)結(jié)果與表5的意向性分析(Intention to treat,ITT)結(jié)果相似，提示失訪的數(shù)據(jù)對(duì)本研究的影響不大，也提示本研究的意向性治療分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠”[15]。

2.4結(jié)果

2.4.1受試者流程 CONSORT 2010條目13a、CONSOT-PRO補(bǔ)充說明：基線和后續(xù)時(shí)間點(diǎn)的PRO結(jié)果數(shù)據(jù)隨機(jī)分配到各組的受試者例數(shù)，接受已分配治療的例數(shù)，以及納入主要結(jié)局分析的例數(shù)應(yīng)透明。建議在使用CONSORT流程圖報(bào)告整個(gè)RCT不同階段(入組、干預(yù)分配、隨訪和數(shù)據(jù)分析)時(shí)單獨(dú)列出與PRO數(shù)據(jù)相關(guān)的研究對(duì)象數(shù)量。如“本研究受試者流程按照CONSOT-PRO進(jìn)行報(bào)告…使用安慰劑組中有2人因不良反應(yīng)(Adverse effect)、1人因眩暈癥狀加重退出研究；低劑量組中有1人因不良反應(yīng)退出研究；高劑量組中有5人因不良反應(yīng)退出研究”[16]。

2.4.2基線資料 CONSORT 2010條目15、CONSOT-PRO 補(bǔ)充說明：收集PRO基線數(shù)據(jù)。臨床醫(yī)生和政策制定者可以使用基準(zhǔn)PRO數(shù)據(jù)來評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性和可推廣性。如“表1列出了所有221例隨機(jī)分組(安慰機(jī)組、低劑量組、高劑量組)的患者在基線調(diào)查時(shí)評(píng)的及生活質(zhì)量總分？即患者自我報(bào)告的因眩暈或耳鳴導(dǎo)致的障礙和生活質(zhì)量損害得分?！盵16]。

2.4.3納入分析的例數(shù) CONSORT 2010條目16、CONSOT-PRO 補(bǔ)充說明：有PRO相關(guān)結(jié)果時(shí)需要描述，如各組納入每一種分析的受試者數(shù)目(分母)，以及是否按最初的分組分析。如“本研究納入的120 例患者(干預(yù)者和對(duì)照組各60例)中共有113 例患者完成6個(gè)月全部調(diào)查資料的收集，其中干預(yù)組56例，對(duì)照組57例(該文章結(jié)果表格顯示未采用意向性分析)”[17]。

2.4.4結(jié)局和估計(jì)值 CONSORT2010條目17a、CONSOT-PRO 補(bǔ)充說明：對(duì)于多維PRO，應(yīng)對(duì)每個(gè)維度和時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果進(jìn)行分析。多維PRO的選擇性報(bào)告偏倚可能性增加，建議在文章或附錄中完整報(bào)道而非選擇性報(bào)道主要PRO結(jié)局指標(biāo)，以確定PRO證據(jù)可用于臨床實(shí)踐和證據(jù)綜合。如 “干預(yù)1個(gè)月、3個(gè)月和6 個(gè)月后，試驗(yàn)組在生命質(zhì)量的生理維度、心理維度、與醫(yī)務(wù)人員關(guān)系維度的得分及生命質(zhì)量總分方面均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，生命質(zhì)量各維度得分和總分均隨干預(yù)時(shí)間推移而變化；除婚姻維度外，各維度均表現(xiàn)出干預(yù)方法與干預(yù)時(shí)間存在交互作用”[12]。

2.4.5輔助分析 CONSORT 2010條目18、CONSOT-PRO補(bǔ)充說明：在相關(guān)時(shí)，包括對(duì)PRO數(shù)據(jù)所做的其他分析的結(jié)果，如亞組分析和校正分析，指出哪些是預(yù)先設(shè)定的分析，哪些是新嘗試的分析。如“亞組分析可以觀察不同癌癥類型、不同年齡組別的癌癥疼痛減輕分?jǐn)?shù)，從表中可見差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見不同亞組對(duì)結(jié)局的影響不大”[15]。

2.5討論

2.5.1局限性和可推廣性 CONSORT 2010條目20、條目21、CONSOT-PRO 擴(kuò)展條目P20/21：討論P(yáng)RO相關(guān)的局限性及其對(duì)推廣性和臨床實(shí)踐的影響。除了RCT研究設(shè)計(jì)相關(guān)的推廣性和行為研究的問題外，PRO相關(guān)的因素(如患者的特征等之前條目的內(nèi)容)可能會(huì)影響結(jié)果的可推廣性。例： “潛在的偏見來源是評(píng)估期間整個(gè)過程中丟失的HRQL表格的總數(shù)，吉西他濱組中的丟失數(shù)據(jù)更多……這一發(fā)現(xiàn)削弱了我們將這些長(zhǎng)期影響推廣到未來患者的能力”[18]。

2.5.2解釋 CONSORT 2010條目22、CONSOT-PRO補(bǔ)充說明：PRO數(shù)據(jù)的解釋應(yīng)結(jié)合生存率數(shù)據(jù)在內(nèi)的臨床結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。應(yīng)將PRO結(jié)果的臨床意義與其他重要的臨床結(jié)果(例如生存率)聯(lián)系起來進(jìn)行解釋。PRO結(jié)果的討論可能最小的重要差異(Minimal important difference,MID)、與其他類似RCT的比較，或?qū)RO結(jié)果的臨床意義與其他試驗(yàn)結(jié)果(例如毒性)聯(lián)系起來解釋。如“通過對(duì)生活質(zhì)量中多個(gè)維度的分析發(fā)現(xiàn),綜合營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)患者的總體健康狀況是有積極作用的，雖然在放療期間患者的總體健康狀況均有所下降，但干預(yù)組在放療第4周末和第8周末時(shí)的評(píng)分明顯是高于對(duì)照組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣的結(jié)果也在癥狀評(píng)分的疼痛、食欲喪失中也有相同表現(xiàn)”[19]。

3 小結(jié)

當(dāng)前，基于患者真實(shí)體驗(yàn)的PRO數(shù)據(jù)正與醫(yī)務(wù)人員評(píng)估的患者健康信息及客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)結(jié)果等共同成為醫(yī)療決策大數(shù)據(jù)的重要組成部分[20]。隨著PRO相關(guān)研究的逐漸增加，如何正確地報(bào)告研究過程和結(jié)果受到普遍的關(guān)注。CONSOT-PRO旨在規(guī)范把患者報(bào)告結(jié)局作為結(jié)局指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告。需注意的是，CONSOT-PRO擴(kuò)展指南適用于評(píng)估PRO相關(guān)結(jié)果的報(bào)告質(zhì)量，而非評(píng)價(jià)對(duì)PRO測(cè)量工具的質(zhì)量。此外，經(jīng)CONSOT-PRO評(píng)估顯示，研究的報(bào)告質(zhì)量欠佳并不代表研究結(jié)果本身無效或研究者并未嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亻_展研究。然而報(bào)告質(zhì)量的欠佳必然會(huì)影響對(duì)研究結(jié)果的解讀。

近年來，已有不同領(lǐng)域的國(guó)外研究者采用CONSOT-PRO評(píng)價(jià)把PRO作為結(jié)局指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告質(zhì)量，結(jié)果均顯示不同文獻(xiàn)之間的報(bào)告質(zhì)量存在較大差異，從而給PRO證據(jù)綜合帶來困難[21-23]。為更好地解讀CONSORT-PRO，本文納入了部分中文文獻(xiàn)內(nèi)容作為示例。然而本文作者的初步檢索發(fā)現(xiàn)，極少中文文獻(xiàn)完全能按照CONSOT-PRO組織報(bào)告內(nèi)容，尤其缺少“在摘要中列出作為主要或次要結(jié)果的PRO”“陳述PRO相關(guān)假設(shè)及相關(guān)維度”“在受試者流程中加入與PRO有關(guān)的研究對(duì)象流失數(shù)據(jù)”的報(bào)告內(nèi)容。由此提示我國(guó)需要進(jìn)一步推動(dòng)相關(guān)研究者和研究機(jī)構(gòu)關(guān)注并使用CONSOT-PRO，鼓勵(lì)學(xué)術(shù)刊物把CONSOT-PRO作為期刊報(bào)告規(guī)范， 從而提升PRO相關(guān)研究報(bào)告的透明度，促進(jìn)對(duì)PRO結(jié)果進(jìn)行解釋，理解研究數(shù)據(jù)的局限性和潛在的偏倚來源，以為證據(jù)綜合、結(jié)果轉(zhuǎn)化和健康政策提供依據(jù)。