郭 笑 劉永霞 周桂芝 楊 青

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院，山東省皮膚病性病防治研究所)，濟(jì)南，250022；2山東第一醫(yī)科大學(xué)，濟(jì)南，250000

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease, RDD)是一種罕見的組織細(xì)胞增生性疾病，又稱竇狀組織細(xì)胞增多癥伴巨大淋巴結(jié)病(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML) ，由 Rosai和Dorfman于1969年首次報道。該病多發(fā)生于淋巴結(jié)，僅有單純皮膚損害而無淋巴結(jié)或其他結(jié)外組織受累稱為皮膚Rosai-Dorfman病(Cutaneous Rosai-Dorfman disease，CRDD)，于1978年被首次報道[1]。CRDD的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、預(yù)后與系統(tǒng)性RDD不同， 于2016年組織細(xì)胞疾病分類中已將其從 RDD 中單獨(dú)分出[2]。CRDD臨床表現(xiàn)無特異性，有時組織病理表現(xiàn)不典型，易誤診及漏診[3,4]。本文報道1例CRDD患者，并對既往文獻(xiàn)資料進(jìn)行分析、總結(jié)，給臨床醫(yī)生提供依據(jù)。

1 臨床資料

患者，女，68歲，農(nóng)民。因面部紅色斑塊1年就診。1年前患者無明顯誘因下頜部出現(xiàn)紅色斑塊，無自覺癥狀。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院未明確診斷，給予“西替利嗪口服，丙酸氯倍他索軟膏、氟替卡松乳膏、夫西地酸乳膏等相繼外用”，療效不佳，皮疹面積逐漸擴(kuò)大，擴(kuò)展至左側(cè)面頰及耳前。發(fā)病以來無發(fā)熱、乏力、消瘦、關(guān)節(jié)痛等全身癥狀。無糖尿病、高血壓、冠心病等慢性病史，無腫瘤病史，無手術(shù)外傷史。家族中無類似疾病患者。體檢：一般情況好，系統(tǒng)檢查未見明顯異常，全身淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大。皮膚科情況：左側(cè)面部、左耳前及下頜散發(fā)大小不等的暗紅色浸潤性斑塊，少許脫屑，部分皮損融合。皮溫正常，無壓痛(圖1、2)。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎糖脂、免疫球蛋白+補(bǔ)體、血沉均陰性。皮膚組織病理(圖3、4)：表皮大致正常，真皮全層較多淋巴組織樣細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀浸潤，期間散在數(shù)量不等的漿細(xì)胞、組織細(xì)胞，部分細(xì)胞胞漿泡沫化，見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞伸入運(yùn)動現(xiàn)象，散在淋巴濾泡形成。免疫組化(圖5)：CD68組織細(xì)胞(+)、S100泡沫化的組織細(xì)胞(+)、CD1a(-)、CD21示規(guī)則FDC網(wǎng)、CD3、CD5散在淋巴細(xì)胞(+)、CD20濾泡中心(+)，CD10(-)、Bcl-6濾泡中心(+)、Bcl-2濾泡周圍(+)、CD38漿細(xì)胞(+)、kappa、lambda呈多克隆表達(dá)(約2∶1)、CD30(-)、Ki-67生發(fā)中心(+)、濾泡間陽性細(xì)胞約20%。原位雜交：EBER(-)。胸片、腹部超聲未見明顯異常。診斷：皮膚Rosai-Dorfman病。治療：口服潑尼松30 mg日1次(逐漸減量)，雷公藤片2片日3次，外用丙酸氟替卡松乳膏日1次，治療2個月后隨訪觀察，皮疹面積較前縮小，顏色變淡，浸潤程度減輕(圖6)。目前仍在治療隨訪中。

圖1、2 左面頰、左耳前及下頜多發(fā)暗紅色浸潤性斑塊

圖3 表皮大致正常，真皮全層較多淋巴組織樣細(xì)胞結(jié)節(jié)狀浸潤，染色深淺不一，散在淋巴濾泡(HE，×40)圖4 組織細(xì)胞胞漿豐富，泡沫化，見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞伸入運(yùn)動；周圍淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(HE，×400)圖5 組織細(xì)胞S100染色陽性(IHC,×400)

圖6 治療后皮疹面積縮小，顏色變淡，浸潤程度減輕

2 回顧性分析

2.1 資料來源 于2021年1月31日以“cutaneous Rosai-Dorfman”及“cutaneous sinus histiocytosis”為英文關(guān)鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。對其中伴系統(tǒng)累及者、無法下載及統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)、非英文文獻(xiàn)予以剔除。

2.2 方法 對文獻(xiàn)中患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息(年齡、性別、種族)、皮損臨床特征、系統(tǒng)受累情況、相關(guān)疾病、病理特點(diǎn)、治療等情況進(jìn)行登記并統(tǒng)計(jì)分析。

2.3 結(jié)果 共檢索到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)183篇，包括371例患者信息。其中男174例(46.9%)，女194例(52.3%)，無性別數(shù)據(jù)3例(0.8%)。男女比例為1∶1.11。平均年齡46.0歲(6天～84歲)，截至報道時平均病程17.3個月。其中316例患者報道了其種族，以東亞人最為常見(194例，52.3%)，其他依次為高加索人52例(14%)、非洲人36例(9.7%)、西班牙人12例(3.2%)、中東10例(2.7%)、印度7例(1.9%)。

179例皮損多發(fā)(48.2%)，110例皮損單發(fā)(29.6%)，另82例無詳細(xì)數(shù)據(jù)(22.1%)。病變主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、斑塊和丘疹，偶見潰瘍(2例)。最大病變大小可達(dá)30 cm(平均5.29 cm)。大多數(shù)病變無癥狀，少數(shù)病例主訴壓痛(8例)、瘙癢(9例)。皮損以四肢常見(43.1%)，其他依次為軀干(36.9%)、面部(27.2%)，頭頸(7.5%)，全身泛發(fā)(3%)，陰莖(0.5%)。

組織病理示：病變范圍累及真皮者183例(49.3%)，同時累及真皮和皮下組織者91例(24.5%)，僅累及皮下組織者11例(3%)，其他病例未提供相關(guān)資料。主要表現(xiàn)為組織細(xì)胞與淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞的結(jié)節(jié)性或彌漫性浸潤，部分患者可見中性粒細(xì)胞浸潤(48%)，偶見嗜酸粒細(xì)胞浸潤(10%)。；部分組織細(xì)胞胞漿內(nèi)可見“伸入運(yùn)動”現(xiàn)象。多數(shù)患者免疫組化可見：S100(+)、CD68(+)、CD1a(-)。

由于該病缺乏統(tǒng)一的治療方案。文獻(xiàn)報道的治療方案多種多樣，包括手術(shù)、多種藥物、放療、冷凍、激光等，采用單一或聯(lián)合治療，難以確切歸類。且隨訪時間不一，無法準(zhǔn)確的判斷療效及預(yù)后，故未進(jìn)行總結(jié)歸納，僅在討論中進(jìn)行分析。

3 討論

CRDD是一種罕見的皮膚良性組織細(xì)胞增生性疾病，其流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后均與經(jīng)典的RDD不同。本文對1例CRDD患者進(jìn)行了報道，并對既往文獻(xiàn)資料進(jìn)行了資料分析、歸納總結(jié)，為廣大皮膚科醫(yī)生提高對該病的認(rèn)識提供了依據(jù)。RDD好發(fā)兒童和年輕人，黑種人與白種人多見，黃種人極為少見[5]。本文對文獻(xiàn)報道的371例CRDD患者回顧性分析顯示該病在東亞人群中發(fā)病最高，且女性多于男性。這與Ahmed等報道類似[6]，該研究顯示CRDD與伴有皮損的系統(tǒng)性RDD相比，前者亞洲人群更為常見，女性患者比例略高、伴面部皮疹比例略高，而后者無明顯人種傾向，男性多見，皮損常呈多灶性，血沉和血清球蛋白升高者較多。這也提示對于CRDD患者，尤其伴有上述風(fēng)險因素者，應(yīng)注意隨訪觀察，警惕出現(xiàn)系統(tǒng)性損害的可能性。

CRDD病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與感染和免疫功能紊亂引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活、細(xì)胞因子參與的炎癥級聯(lián)反應(yīng)及遺傳因素等相關(guān)[7]。組織病理顯示的組織細(xì)胞和多種炎癥細(xì)胞浸潤模式提示CRDD可能與病原體感染有關(guān)。有學(xué)者推測可能是感染對免疫系統(tǒng)刺激后，產(chǎn)生異常的組織細(xì)胞浸潤、功能性激活巨噬細(xì)胞、誘發(fā)抗原提呈缺陷導(dǎo)致組織細(xì)胞在淋巴結(jié)或其他組織內(nèi)聚集的免疫反應(yīng)模式。有資料顯示人類皰疹病毒-6、EB病毒、HIV、巨細(xì)胞病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、生殖器皰疹等可能與該病相關(guān)。此外，CRDD 患者可伴有克羅恩病、葡萄膜炎、淋巴瘤等疾病，提示免疫功能紊亂可能與該病發(fā)病相關(guān)[6]。Morgan等[8]利用候選基因等檢測手段發(fā)現(xiàn)家族性RDD與SLC29A3基因突變有關(guān)。該基因編碼核轉(zhuǎn)錄因子hENTt3，后者缺失可使組織細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞無法進(jìn)行內(nèi)源性核苷酸合成，影響細(xì)胞代謝。

CRDD皮損表現(xiàn)多種多樣，全身各部位皮膚均可累及，可以為單發(fā)，也可以多發(fā)。皮疹多表現(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)和斑塊，常呈紅色或紅棕色。丘疹、結(jié)節(jié)表面多數(shù)光滑，常呈環(huán)簇狀分布，隨病情進(jìn)展可相互融合。斑塊表面光滑，但可呈高低不平的圓鈍結(jié)節(jié)狀，周邊常散在尚未融合的丘疹與結(jié)節(jié)。部分紅棕色斑塊基礎(chǔ)上可見黃色丘疹。偶見潰瘍。多數(shù)患者無明顯自覺癥狀。個別報道中皮損可表現(xiàn)為環(huán)狀肉芽腫樣、紅皮病樣、玫瑰痤瘡樣、皮下結(jié)節(jié)等[9]。于2007年Kong等[10]總結(jié)了25例CRDD的臨床特征，首次將其分為3種類型：丘疹結(jié)節(jié)型、斑塊型及腫瘤型。由于該病皮損缺乏特異性，應(yīng)根據(jù)臨床皮損形態(tài)結(jié)合組織病理及免疫組化進(jìn)行鑒別診斷。對丘疹結(jié)節(jié)型應(yīng)與結(jié)節(jié)病、環(huán)狀肉芽腫、扁平苔蘚、丘疹性黃瘤、黃色肉芽腫等鑒別；對浸潤斑塊型，應(yīng)注意與朗格漢斯組織細(xì)胞增多癥、尋常狼瘡、麻風(fēng)、皮膚淋巴細(xì)胞浸潤癥、假性淋巴瘤等相鑒別；腫瘤樣型應(yīng)與各種皮膚腫瘤相鑒別。

該病的診斷主要依靠組織病理和免疫組化檢查。本文回顧性分析結(jié)果顯示，該病約半數(shù)累及真皮層，部分皮損同時累及真皮層及皮下組織，僅累及皮下組織者罕見。組織病理學(xué)主要表現(xiàn)為真皮可見淡染區(qū)和深染區(qū)交替形成的彌漫性或結(jié)節(jié)性病變。淡染區(qū)主要為組織細(xì)胞，部分大的組織細(xì)胞內(nèi)可見數(shù)量不一、形態(tài)完整的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞現(xiàn)象， 即伸入運(yùn)動(emperioplesis)。伸入運(yùn)動與巨噬細(xì)胞的吞噬作用不同，前者是淋巴細(xì)胞等主動進(jìn)入靶細(xì)胞的過程，并可在靶細(xì)胞內(nèi)存活，其機(jī)制及意義尚不清楚。伸入運(yùn)動并非該病特異，還可出現(xiàn)于 B 細(xì)胞淋巴瘤或 H 綜合征中，但對于CRDD的診斷具有較強(qiáng)的提示意義[11]。深染區(qū)為較多的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。免疫組化對該病的診斷具有重要價值，組織細(xì)胞 CD68 和 S100 陽性表達(dá)，CD1a 不表達(dá)。電鏡下無 Birbeek顆粒。另外，2014年Wang等[12]首次利用皮膚鏡檢查，推測黃色病灶和不規(guī)則血管分支可能是CRDD的皮膚鏡下特征。Yang等[13]也報道皮膚鏡和反射共聚焦顯微鏡在CRDD的診斷中起提示性的診斷意義。

CRDD較為罕見，雖治療方法多樣，但目前仍缺乏統(tǒng)一的治療方案。疾病通常呈良性病程，預(yù)后良好。Ahmed等[6]報道23.5%的患者未經(jīng)治療，皮損自行消退，平均38個月。且該研究顯示，手術(shù)切除效果最好，約59%的病例完全緩解，尤其適合皮損局限者；而系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，療效均不佳，完全緩解率僅為5%。此外，既往有報道應(yīng)用沙利度胺、氨苯砜、羥氯喹、維A酸、雷公藤、甲氨蝶呤、長春新堿、來那度胺等治療并取得一定的療效[3,14,15]。亦有報道外用咪喹莫特成功治療CRDD，提示免疫調(diào)節(jié)療法在該疾病中的潛在療效[16]。也有部分患者采取冷凍、放療等方法。此外，2018年Sun等[17]報道了ALA-PDT成功治療CRDD的個例。2020年Miao等[18]報道利用次全切除聯(lián)合ALA-PDT治療面部大面積CRDD。近期Park等[19]報道使用脈沖染料激光成功治療CRDD的個案，利用激光選擇性光熱分解作用，靶向作用于血管中血紅蛋白，破壞真皮血管從而發(fā)揮治療作用。但新的治療方法的安全性和有效性仍需長期的臨床觀察和隨訪。本文患者系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合雷公藤片，同時給予糖皮質(zhì)激素外用，亦取得一定的療效，目前仍在治療隨訪中。