陳澤宇 王健敏

【摘要】 目的：探討甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的效果。方法：選取2019年1-12月本院收治的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者104例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，各52例。對(duì)照組應(yīng)用甲氨蝶呤治療，研究組應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療。比較兩組治療前后的關(guān)節(jié)相關(guān)指標(biāo)、血清炎癥變化和治療后的臨床效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，研究組關(guān)節(jié)腫脹以及關(guān)節(jié)壓痛的個(gè)數(shù)均少于對(duì)照組（P<0.05）;研究組關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間短于對(duì)照組（P<0.05）;研究組血清炎癥因子水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;研究組不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）;研究組總有效率高于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，能夠改善關(guān)節(jié)功能，減少炎性因子生成，安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 甲氨蝶呤 艾拉莫德 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Methotrexate combined with Iguratimod in the treatment of rheumatoid arthritis. Method： A total of 104 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from January 2019 to December 2019 were selected， patients were divided into control group and study group according to the random number table method， 52 cases in each group. The control group was treated with Methotrexate， and the study group was treated with Methotrexate combined Iguratimod treatment. The joint related indexes， serum inflammation changes before and after treatment， clinical effects and adverse reactions after treatment were compared between the two groups. Result： After treatment， the number of joint swelling and joint tenderness in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）; the time of joint stiffness in the study group was shorter than that in the control group （P<0.05）; the level of serum inflammatory factors in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）; the incidence of adverse events in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）; the total effective rate of study group was higher than that of control group （P<0.05）. Conclusion： The combination of Methotrexate and Iguratimod in the treatment of rheumatoid arthritis can improve the joint function， reduce the production of inflammatory factors， high safety， worthy of further clinical application.

[Key words] Methotrexate Iguratimod Rheumatoid arthritis

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性且具有侵蝕性的疾病，多發(fā)于腕、手、足等較小的關(guān)節(jié)位置，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在臨床上主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹和關(guān)節(jié)病變所引起的非特異性炎癥，該疾病復(fù)發(fā)率較高，且具有對(duì)稱(chēng)性[1]。在活動(dòng)期，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病情進(jìn)展極快，甚至?xí)瓜鄬?duì)應(yīng)的肘、肩等大關(guān)節(jié)也受到累及，在晚期會(huì)導(dǎo)致患者的關(guān)節(jié)出現(xiàn)畸變或者脫位的現(xiàn)象，對(duì)受損關(guān)節(jié)造成嚴(yán)重的影響[2]。目前，治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主要方式是藥物治療，但是，種類(lèi)較多，療效不同，因此，探尋一種有效且安全的治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物是現(xiàn)在臨床醫(yī)師所面臨的嚴(yán)峻課題[3]。本院在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療時(shí)，應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療，取得理想療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-12月本院收治的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者104例，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)各項(xiàng)檢查，患者確診為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎;②沒(méi)有藥物過(guò)敏歷史;③配合治療，神志清醒。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝臟損害;②合并腎功能不全;③合并胃腸疾病;④合并乙型、丙型肝炎血清學(xué)指標(biāo)呈陽(yáng)性;⑤資料不完整;⑥患有免疫缺陷及感染性疾病;⑦骨髓發(fā)育不良;⑧1年內(nèi)用過(guò)生物制劑;⑨孕婦、哺乳期婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，各52例?；颊邔?duì)此次研究均知情同意，且該研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 所有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者都要進(jìn)行常規(guī)補(bǔ)鈣、消炎止痛和保護(hù)胃黏膜等治療，其中補(bǔ)鈣應(yīng)用鈣爾奇（生產(chǎn)廠家：惠氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：600 mg/片），1片/次，2次/d;消炎止痛應(yīng)用醋氯芬酸（生產(chǎn)廠家：陜西恒誠(chéng)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030215，規(guī)格：50 mg），100 mg/次，2次/d;保護(hù)胃黏膜應(yīng)用奧美拉唑（生產(chǎn)廠家：吉林省利華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103406，規(guī)格：10 mg）早餐前15 min內(nèi)服用，20 mg/次，1次/d。依據(jù)患者的實(shí)際情況加用非甾體抗炎藥或小劑量糖皮質(zhì)激素，均用藥24周。特別要注意的是：期間禁止應(yīng)用其他抗風(fēng)濕藥和生物制劑。

1.2.2 對(duì)照組 口服甲氨蝶呤片（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20081206，規(guī)格：2.5 mg/片），初始劑量10 mg，每周1次，1個(gè)月后，加量至12.5 mg，每周1次，患者需持續(xù)用藥24周。

1.2.3 研究組 甲氨蝶呤片口服，初始劑量：

10 mg，每周1次，1個(gè)月后，加量至12.5 mg，每周1次;再加用艾拉莫德片（生產(chǎn)廠家：先聲藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110084，規(guī)格：25 mg），口服，25 mg/次，2次/d，早晚飯后分兩次服用，持續(xù)用藥24周。

1.3 觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組患者治療前后的關(guān)節(jié)相關(guān)指標(biāo)，其中包括關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)以及關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間。（2）比較兩組患者治療前后的血清炎癥變化，包括類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。（3）比較兩組患者治療后發(fā)生不良事件的情況，包括白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍。（4）比較兩組患者治療后的臨床效果，顯效：癥狀恢復(fù)正常，體征明顯改善，相關(guān)臨床指標(biāo)基本恢復(fù);有效：癥狀基本恢復(fù)正常，體征有所改善，相關(guān)臨床指標(biāo)有所恢復(fù);無(wú)效：癥狀沒(méi)有消失，體征沒(méi)有恢復(fù)，相關(guān)臨床指標(biāo)沒(méi)有恢復(fù)，甚至加重?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組中，男22例，女30例，年齡23～69歲，平均（46.7±10.1）歲;研究組中，男21例，女31例，年齡22～70歲，平均（43.8±9.4）歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組關(guān)節(jié)相關(guān)指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組的關(guān)節(jié)相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組關(guān)節(jié)腫脹以及關(guān)節(jié)壓痛的個(gè)數(shù)均少于對(duì)照組，關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組血清炎癥因子水平對(duì)比 治療前，兩組血清炎癥因子水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組的血清炎癥因子水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組不良事件發(fā)生情況對(duì)比 研究組不良事件發(fā)生率為9.6%，低于對(duì)照組的28.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.5 兩組療效對(duì)比 研究組的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎對(duì)患者的關(guān)節(jié)軟骨、滑膜及骨骼造成影響，主要臨床癥狀為滑膜異常增生、滑膜炎、受累關(guān)節(jié)晨僵以及骨破壞變形等[4]。因?yàn)轭?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞相失調(diào)，出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，從而累及患者的滑膜血管，這些細(xì)胞通過(guò)浸潤(rùn)滑膜，同時(shí)被激活，進(jìn)而出現(xiàn)各種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子又去激活其他效應(yīng)細(xì)胞，比如單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞與樹(shù)突細(xì)胞;炎性細(xì)胞被浸潤(rùn)后，就會(huì)釋放自身抗體、細(xì)胞因子以及降解酶，從而造成滑膜異常，形成血管翳，并侵入骨關(guān)節(jié)，降解軟骨[5]。而炎癥又會(huì)增強(qiáng)破骨細(xì)胞與固有滑膜細(xì)胞的活性，誘發(fā)骨侵蝕，致使患者受累關(guān)節(jié)畸形甚至殘疾，進(jìn)而喪失勞動(dòng)能力[6]。文獻(xiàn)[7]研究顯示，引發(fā)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病的主要病理機(jī)制和機(jī)體內(nèi)滑膜組織中的各種免疫細(xì)胞紊亂，有著較為明顯的關(guān)系，過(guò)度分泌的炎癥細(xì)胞因子是引發(fā)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、促使炎癥反應(yīng)狀態(tài)以及骨質(zhì)受損的主要因素。在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，醋氯芬酸是一種基礎(chǔ)性的有關(guān)于非甾體的抗炎及消炎的藥物[8]。目前，臨床上有關(guān)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床治療主要包括DMARDs、NSAIDs、中藥制劑和糖皮質(zhì)激素等[9-10]。近幾年，生物制劑對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期預(yù)后具有明顯改善，其中主要藥物是阿那白滯素、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗、腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白、利妥昔單抗和托珠單抗等[11-12]。不過(guò)，昂貴的價(jià)格以及耐藥性，一定程度上限制了它們的應(yīng)用[13-14]。

應(yīng)用經(jīng)濟(jì)且有效的藥物來(lái)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，是現(xiàn)在臨床醫(yī)師特別關(guān)注的問(wèn)題[15-16]。大量醫(yī)學(xué)資料通過(guò)研究顯示，甲氨蝶呤是國(guó)內(nèi)外認(rèn)可的治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥，甲氨蝶呤的藥物機(jī)制主要是競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合二氫葉酸還原酶，防止二氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，進(jìn)而抑制DNA合成，起到免疫抑制與抗炎的作用[17-18]。而艾拉莫德兼具NSAID以及DMARD的特性，是新型小分子化合物的一種，不僅能有效抑制單核細(xì)胞進(jìn)行合成，同時(shí)，釋放白介素-6（IL-6）和白介素-1（IL-1），對(duì)環(huán)氧合酶-2（COX-2）活性進(jìn)行有選擇性的抑制，降低緩激肽的合成，還能調(diào)節(jié)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞刺激免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM），促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，促使骨重建，明顯緩解患者的臨床癥狀，艾拉莫德藥物現(xiàn)在已經(jīng)是我國(guó)有關(guān)于食品藥品監(jiān)督管理局所批準(zhǔn)能夠治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物[19-20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組關(guān)節(jié)腫脹以及關(guān)節(jié)壓痛的個(gè)數(shù)均少于對(duì)照組（P<0.05），且研究組關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間短于對(duì)照組（P<0.05），這表明，對(duì)于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，促使骨重建，抑制NF-κB的活性，進(jìn)而縮短了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的晨僵時(shí)間，減少其關(guān)節(jié)腫脹的發(fā)生率，降低其出現(xiàn)關(guān)節(jié)壓痛的現(xiàn)象。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組血清炎癥因子水平均低于對(duì)照組（P<0.05），這表明，對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療，通過(guò)對(duì)機(jī)體內(nèi)COX-2進(jìn)行選擇性的抑制，進(jìn)而在炎癥組織中，減少有關(guān)于前列腺激素的產(chǎn)生，并抑制炎癥組織，同時(shí)，釋放緩激肽。而且，對(duì)于多種有關(guān)炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-1、IL-17、IL-8、TNF-α來(lái)說(shuō)，可以有效抑制它們的生成，并能消滅非異性T細(xì)胞的繁殖，從而降低類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者通過(guò)B細(xì)胞而出現(xiàn)的免疫球蛋白水平。本研究結(jié)果顯示，研究組不良事件發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05），這表明，甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療可明顯降低出現(xiàn)不良事件的概率，降低抗原性免疫球蛋白水平，避免纖維細(xì)胞受到侵襲，進(jìn)而充分發(fā)揮抗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的作用。本研究結(jié)果顯示，研究組的總有效率高于對(duì)照組（P<0.05），這表明，應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療具有顯著的治療效果，能夠更好地促進(jìn)病變關(guān)節(jié)位置的骨恢復(fù)，明顯減少骨吸收的表達(dá)，對(duì)于骨破壞具有強(qiáng)有力的防護(hù)，進(jìn)而改善關(guān)節(jié)功能。

綜上所述，應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，能夠改善關(guān)節(jié)功能，減少炎性因子生成，安全性高，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-08-06） （本文編輯：張爽）