郭婷婷， 朱雙圓， 李 明， 譚紹英*

（1. 上海工程技術(shù)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，上海 201620；2. 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院 創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室，上海 201203）

世界衛(wèi)生組織最新發(fā)布的《2020年全球癌癥報告》中明確指出，在過去40年中我國肺癌的死亡率增加四倍，已經(jīng)成為我國癌癥死亡的主要原因（27.3%）[1]。我國非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者占肺癌患者總數(shù)的80%～85%[2]，手術(shù)和化療是目前治療NSCLC患者的常規(guī)手段，但是這兩種方法的預(yù)后差，患者術(shù)后生活質(zhì)量不高[3-5]。表皮生長因子受體（EGFR）基因是肺癌重要的驅(qū)動基因，靶向EGFR基因的藥物研究是肺癌治療的熱點之一，使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）進行靶向治療，顯著延長了EGFR激活突變NSCLC患者的總生存期（OS）以及無進展生存期（PFS），靶向治療是治療NSCLC的重要策略[6]。40%的 NSCLC患者會在病程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移這一更為棘手的病情[7]，由于血腦屏障的存在，加之現(xiàn)有的治療肺癌的藥物均不具有良好的血腦屏障滲透性（如Gefitinib Kpuu,brain＝0.021）[8-10]，而一味的提高服用劑量來增強腦內(nèi)藥物濃度帶來的副作用不可忽視。一旦患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，面臨的就是無藥可醫(yī)的局面，因此迫切需要研發(fā)具有良好血腦屏障滲透性的肺癌腦轉(zhuǎn)新藥。

Zorifertinib是由阿斯利康公司針對NSCLC腦轉(zhuǎn)研發(fā)的可口服的小分子EGFR-TKI，結(jié)構(gòu)式如圖1所示。相較于現(xiàn)有的肺癌藥物，其突出優(yōu)點如下：1）靶向EGFR藥物，針對EGFR 19外顯子缺失和EGFR 21外顯子L858R突變有高選擇性和高抑制活性；2）具有優(yōu)秀的血腦屏障滲透性（Zorifertinib Kpuu,brain＝1.3）[8]，在腦內(nèi)可以達(dá)到與血漿等同的治療濃度。本文將介紹Zorifertinib在NSCLC腦轉(zhuǎn)中的研究現(xiàn)狀及進展，為廣大研究者以及今后的臨床應(yīng)用提供參考。

圖 1 Zorifertinib結(jié)構(gòu)式

1 研發(fā)歷程

藥物的腦內(nèi)治療有效性和血腦屏障滲透性是評價肺癌腦轉(zhuǎn)藥物有效性的兩個重要因素。阿斯利康公司對Gefitinib（一種有效的EGFR-TKI）進行結(jié)構(gòu)分析，保留活性基團喹唑啉環(huán)和苯胺基部分，以確保其腦內(nèi)治療的有效性；通過減少分子量、減少可轉(zhuǎn)動的鍵和氫鍵供體等這些方法來提高化合物血腦屏障滲透性[11-12]，并且通過各種手段改良生物活性，最終篩選得到Zorifertinib，具體方案如圖2所示。

圖2 Zorifertinib研發(fā)歷程簡圖[8]

首先減少化合物分子量和可轉(zhuǎn)動鍵設(shè)計了化合物A，血腦屏障滲透性顯著提高，生物活性與Gefitinib類似，A 的Kpuu,brain，Kpuu,CSF值分別為0.47，0.76（Gefitinib對應(yīng)值分別為0.021，0.088）；亞甲基替換為羰基（B）目的是為了降低潛在的氧化可能性，而生物活性變差；羰基變?yōu)轷セ–）生物活性改善，但溶解性降低不利于口服給藥；嗎啉環(huán)替換為哌嗪環(huán)（D），提高溶解性便于口服，而體內(nèi)清除率升高；因為引入哌嗪環(huán)導(dǎo)致清除率升高，對哌嗪環(huán)進行取代得到的一系列化合物中，化合物E生物活性好且腦滲透性強，Kpuu,brain和Kpuu,CSF均為1.3，即為新藥Zorifertinib[8]。

2 藥效學(xué)

Zorifertinib可預(yù)防腦內(nèi)形成腫瘤。在動物實驗[13]中，四組實驗大鼠按照空白對照、Erlotinib（15 mg/kg）、Zorifertinib（7.5 mg/kg）和Zorifertinib（15 mg/kg）給藥一周，一周之后在大鼠腦內(nèi)注入PC-9_Luc細(xì)胞，之后繼續(xù)給藥。研究結(jié)束時，隨機選擇動物進行組織學(xué)檢查評估，發(fā)現(xiàn)空白對照組動物腦內(nèi)全部有腫瘤，Erlotinib（15 mg/kg）組有83%的動物腦內(nèi)有腫瘤形成，Zorifertinib（7.5 mg/kg）組動物67%沒有腦內(nèi)腫瘤，更值得驚喜的是Zorifertinib（15 mg/kg）組動物100%沒有腦內(nèi)腫瘤。

Zorifertinib可有效減少腦內(nèi)腫瘤面積，也可有效控制顱外腫瘤生長。BLOOM研究（NCT02228369）[14-15]是在澳大利亞、韓國、臺灣和美國多地區(qū)的11個醫(yī)療中心和醫(yī)院多開展的非盲大型I期臨床試驗，受試對象為帶有EGFR突變的NSCLC晚期患者。67名患者接受Zorifertinib單藥口服，分為劑量遞增（dose-esclation）組（給藥劑量為50/100/200/300/500 mg，每天兩次，n＝29）和劑量擴增（dose-expansion）組（給藥劑量為200/300 mg，每天兩次，n＝38）來評估Zorifertinib的安全性、耐受性和有效性。2014年11月18日至2016年9月7日期間測試數(shù)據(jù)的結(jié)果顯示（預(yù)計2020年11月20日完成研究），劑量遞增組中3例患者（10%）和劑量擴增組中的20例患者（53%）仍繼續(xù)接受治療。在劑量遞增組均使用過EGFR-TKIs的患者中，顱內(nèi)部分緩解率（PRR）為14%，顱外部分緩解率未提供，Zorifertinib耐受性好，在200/300 mg 組別中，分別有腦轉(zhuǎn)患者在19周和29周仍接受治療，其中300 mg 組別中存在最長治療時間超過40周；在劑量擴增組18名從未使用過EGFR-TKIs的患者中，顱內(nèi)客觀緩解率（ORR）為83%，疾病控制率（DCR）為89%，顱外部分緩解率為61%，完全緩解率（CRR）為11%，疾病控制率為94%。總體而言，顱內(nèi)顱外客觀緩解率和疾病控制率分別為65%和90%。在BLOOM研究中，有兩名LM患者保持腫瘤無進展生存期（PFS）超過 15個月，并且神經(jīng)癥狀和腦成像有很大改善。Zorifertinib可能改善了患者的神經(jīng)功能或者阻止了癌細(xì)胞對神經(jīng)功能的損害，這對于保持患者的生存質(zhì)量來說是非常重要的。

由Alpha Biopharma公司進行的II/III期隨機、非盲、多中心臨床研究（NCT03653546）[17]，主要目標(biāo)是評估作為一線藥物、單藥使用治療NSCLC晚期腦轉(zhuǎn)時，Zorifertinib與Erlotinib、Gefitinib療效和安全性的比較，主要評價標(biāo)準(zhǔn)在于藥物的客觀緩解率、疾病控制率、響應(yīng)時間和無進展生存期，額外的評估指標(biāo)有患者的生活質(zhì)量、神經(jīng)功能和總生存期。目前關(guān)于Zorifertinib正在進行的臨床研究如表1所示。

表1 Zorifertinib相關(guān)的臨床研究

3 藥代動力學(xué)

Zorifertinib口服吸收好，生物利用度高，達(dá)峰時間短，血漿蛋白結(jié)合率高，清除率適中，在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)為Cmax＝118 nM/L, AUC(0-t)＝614 nM/L·h，半衰期（t1/2）為14.2 h，達(dá)峰時間（Tmax）為1 h，動物測試的藥代動力學(xué)參數(shù)如表2所示[8]。在臨床前研究中，Zorifertinib顯示出對CYP系列酶的低誘導(dǎo)率，測試的CYP酶有 CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4，測試的IC50值均大于 10 μM[8]。值得一提的是Zorifertinib不是乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）和 P-糖蛋白（P-gp）的底物，這也是其血腦屏障滲透性高的一個重要原因?，F(xiàn)已有研究表明如果藥物為 BCRP和 P-gp底物，則會嚴(yán)重影響該藥物腦滲透性，例如Osimertinib為BCRP和P-gp底物就嚴(yán)重限制了其腦滲透性，入腦效果不好。Zorifertinib經(jīng)肝代謝，代謝產(chǎn)物有數(shù)種，其中尚有藥效且值得研究的是N-脫甲基代謝物AZ?1168[13]。在BLOOM研究中，患者在200 mg，300 mg每天兩次的使用劑量下，Zorifertinib Kpuu,CSF值分別為1.18和1.0，AZ?1168 Kpuu,CSF值則均在0.44左右，顯示出了該新藥具有良好的血腦屏障滲透性。

表2 動物測試藥代動力學(xué)參數(shù)[8]

4 安全性

在BLOOM研究[13]中也對Zorifertinib的安全性進行了評估，Zorifertinib常見的不良反應(yīng)和已上市的EGFR-TKIs類似，多為皮膚問題和胃腸道紊亂，這些不良反應(yīng)是與劑量相關(guān)的，劑量越大，不良反應(yīng)越嚴(yán)重，所幸這些不良反應(yīng)是可逆的，在停藥1～2周會有所緩解自行恢復(fù)。

在用藥劑量為500 mg，每天兩次的 3名患者組別中，有2名（67%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此在每天兩次200 mg 和300 mg 的劑量擴增組做進一步的評估，200 mg 和300 mg兩組的38名患者，35例（92%）患者出現(xiàn)皮膚問題（包括一、二、三級），29例（76%）患者出現(xiàn)胃腸道紊亂（包括一、二、三級），其中在建議安全劑量200 mg 組只有4例（17%）患者出現(xiàn)三級皮膚問題，2例（9%）出現(xiàn)三級胃腸道紊亂；建議最大用藥劑量300 mg組只有6例（40%）出現(xiàn)三級皮膚問題，4例（27%）出現(xiàn)三級胃腸道紊亂；均沒有四級不良反應(yīng)的發(fā)生，但有其他三級不良反應(yīng)發(fā)生：200 mg組有3例（13%）患者表現(xiàn)出三級肝腎毒性，1例（4%）三級代謝與營養(yǎng)失調(diào)；300 mg組有1例（7%）三級衰弱，1例（7%）三級感染，1例（7%）三級代謝與營養(yǎng)紊亂，沒有藥物引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性出現(xiàn)。

Zorifertinib給藥劑量每日兩次，每次200 mg是目前建議的可耐受安全劑量，而每日兩次，每次300 mg則為目前認(rèn)為最大的給藥劑量[15]，在出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)的時候應(yīng)該及時向醫(yī)生詢問，聽從醫(yī)生的指示，合理用藥，科學(xué)控制病情。

5 結(jié)語

Zorifertinib口服利用率高，吸收快，是首個具有 100%血腦屏障滲透率表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，BLOOM研究已經(jīng)展示了Zorifertinib的一定的安全性和耐受性，并顯示出其對EGFR19/21激活突變腦轉(zhuǎn)患者的有效性，目前Zorifertinib正處于II/III期，有望給更多的肺癌腦轉(zhuǎn)患者帶來福音。